[发明专利]一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂

说明书

本发明公开一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其结构式如下：本发明所提供的一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂(QC抑制剂)，其根据靶标酶蛋白活性中心晶体结构设计而成，显示出良好的选择性和专一性，具有更高的成药性；其母体结构更丰富、水溶性好、跨膜性能佳、活性更高。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂。

背景技术

谷氨酰胺酰基环化酶(Glutaminylcyclase，QC，EC2.3.2.5)是一种可以催化多肽、蛋白等N端谷氨酰胺残基分子内环化反应生成焦谷氨酸(pGlu)的酶。1963年，QC首次在热带植物番木瓜(Carica papaya)乳胶中发现，后研究证实，QC在植物、动物、微生物中均有分布。哺乳动物QC具有高度保守性，与番木瓜QC之间没有任何序列同源性，而与细菌氨肽酶具有显著的序列同源性，故动物和植物QC具有不同的进化起源。在植物中，QC的生理功能并不十分明确，可能在植物防御病原微生物过程中有一定的作用。动物体内的QC具有改变蛋白等N端化学结构、调节活性、增强稳定性等重要生物学功能，QC活性增强在多种重大疾病发病机理中的关键作用日益受到人们的高度重视。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种常见的神经退行性疾病，是老年痴呆的主要形式，AD患者超过老年痴呆患者总数的65％以上。随全球人口老龄化的发展，AD发病率及患者人数急速升高，流行病学调查显示，AD已成为仅次于心脑血管疾病和肿瘤的第三大世界性健康问题。AD主要症状包括进行性记忆和认知功能障碍等，具有不可逆转、高死亡率等特征，目前临床尚无特效治疗药物。

AD发病机制较为复杂，人们已从不同角度提出了众多假设，包括β-淀粉样蛋白(Aβ)级联学说、Tau蛋白缠结沉淀学说、氧化应激学说、生物金属离子稳态失衡学说、线粒体功能衰竭学说等。然而，AD确切病理机制尚不明了。基于上述学术假说的抗AD药物研究进展缓慢。

临床病理学研究已证实，AD病理学特征主要是脑部神经元外部的Aβ沉淀和神经元内部的过度磷酸化Tau蛋白缠结等。但近年来，多项体内和临床研究发现，与正常老年人脑部Aβ老年斑沉淀不同的是，AD患者脑部老年斑沉淀的主要成分并非Aβ，而是变异的Aβ，特别是N端谷氨酰胺残基分子内环合而成的pGlu-Aβ，尤其是pGlu-Aβ42/pGlu-Aβ40等，含量超过50％。pGlu-Aβ具有更强的神经毒性、更快的聚集沉淀速度、更强的稳定性，且其产生与AD临床症状的产生直接相关，是比Aβ出现更早、与AD发病更加特异的标志物。

相关研究的进一步深入显示，pGlu-Aβ是QC酶催化作用的产物，而选择性抑制QC活性可显著抑制pGlu-Aβ的产生和老年斑沉淀的形成，并明显改善认知、记忆功能损伤等AD症状。同时，研究发现AD患者脑部QC特异性高表达是AD发病早期的标志性病变，早在产生pGlu-Aβ、Aβ之前，外周血液中即可检测到QC RNA的特征性上调。可见，QC高表达是AD发病、发展的关键促进因素，QC为AD病理及病因性抗AD药物研究开启了新的研究方向，QC抑制剂有望成为创新抗AD药物开发的战略性突破口。

此外，QC在风湿性关节炎、非酒精性肝炎、皮肤黑色素瘤、红斑狼疮综合症等多种与机体固有免疫功能失调相关复杂疾病的发病中均有特异性高表达。QC抑制剂亦可用于上述多种疾病的治疗。