[发明专利]咔唑磺酰胺衍生物共晶及其制备方法

说明书

本申请公开了一种新型咔唑磺酰胺衍生物共晶及其制备方法。该咔唑磺酰胺衍生物共晶由草酸、马来酸、丙二酸或戊二酸与咔唑磺酰胺衍生物形成，具有抗微管作用，能够显著的抗肿瘤活性，并且具有合成简单、毒副作用小、溶出度和溶解度高的优点。

技术领域

本申请涉及一种咔唑磺酰胺衍生物共晶，属于化学领域。

背景技术

微管蛋白抑制剂是一类很有效的抗肿瘤药物，随着紫杉醇在临床上的广泛应用，和对微管的结构与功能的深入认识，以微管蛋白为靶点的抗肿瘤药物的研究与开发日益引起了全世界制药公司的关注。

目前，紫杉醇和长春碱类微管蛋白抑制剂已成功应用于临床治疗各类肿瘤，但其作为一种大分子的天然产物，其合成难度大，生物利用度低，有毒副作用，特别是，多重耐药的糖蛋白的出现，使其治疗性受到了严重挑战。因此，合成新型的，对各类肿瘤有效的小分子微管蛋白抑制剂是必要的。

中国专利(授权公告号CN 1807413B)公开了一种咔唑磺酰胺衍生物，是一类新的小分子微管蛋白抑制剂，不仅具有抗微管作用，还具有显著的抗肿瘤活性，并且具有分子量小，合成简单，毒副作用小的优点，具有良好的应用前景。

咔唑磺酰胺衍生物有显著的抗肿瘤活性，但该化合物很难溶于水，其溶出度远远达不到药典规定要求。要使制成的药剂具有良好的溶出度、溶解度，是亟待解决的问题。

发明内容

根据本申请的一个方面，提供了一种新型咔唑磺酰胺衍生物共晶，该咔唑磺酰胺衍生物共晶不仅具有抗微管作用，能够显著的抗肿瘤活性，并且具有分子量小、合成简单、毒副作用小、溶出度和溶解度高的优点。

所述咔唑磺酰胺衍生物共晶，其特征在于，所述咔唑磺酰胺衍生物共晶是由草酸、马来酸、丙二酸或戊二酸与咔唑磺酰胺衍生物形成的共晶；

所述咔唑磺酰胺衍生物选自具有式I所示结构式的化合物中的至少一种：

其中，

R₁代表氢或者R₁代表连接于苯环的一个或多个硝基、氨基、卤素、氰基、酯基、酰胺基、羟基、巯基、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、芳基氧基、碳原子数为1～6的烷硫基、芳基硫基；

R₂代表：氢或碳原子数为1～6的烷基；

X代表：SO₂NR₃或NR₃SO₂，其中R₃代表：氢、碳原子数为1～6的烷基或者式II所示的取代的酰基；

式II中R¹代表：碳原子数为1～6的烷基或式III所示的胺取代烷基；

式III中，n＝1～6；R²、R³分别代表相同或不同的以下基团：氢、碳原子数为1～6的烷基、羟基烷基、胺基烷基；或者R²、R³通过氮连接在一起形成的5～7元环胺基团；

Ar代表：取代的苯基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、萘基或咔唑基；

所述取代苯基是苯基上至少一个氢原子被取代基所取代形成的基团；所述取代吡啶基是吡啶基上至少一个氢原子被取代基所取代形成的基团；所述取代嘧啶基是嘧啶基上至少一个氢原子被取代基所取代形成的基团；

所述取代基选自碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、碳原子数为1～6的烷硫基、羟基、巯基、氨基、酰胺基、酯基、硝基、氰基或卤素；