[发明专利]对新生血管形成有阻断功能的多肽化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种多肽化合物及其应用，特别是一种可以阻断新生血管形成并有效地抑制实体瘤生长的多肽化合物及其应用。

背景技术

肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病,随着社会经济的发展，生活、工作环境的改变，人群肿瘤的患病率有升高趋势。如今其死亡率仅次于心脑血管病而位居第二，已经成为人类死亡的主要病因。我国每年肿瘤新生患者不断增加，死于恶性肿瘤的人数也不断增加，全球肿瘤发病率更是逐年上升。鉴于此，寻求高效低副作用的新型的预防和治疗肿瘤的药物有着重要的现实和社会意义。

在抑制和治疗肿瘤发生上，传统的方法包括物理治疗与化学治疗。物理治疗主要指放射疗法和手术摘除等。放射治疗对身体其他正常组织损害较大，手术摘除亦存在物理损伤和提高癌细胞释放和转移的风险。化学治疗又称化疗，采用化学药物直接破坏或杀伤癌细胞，如烷化剂类抗肿瘤药,抗代谢类抗肿瘤药，抗生素类抗肿瘤药，激素类等。烷化剂（环磷酰胺、塞替派、司莫司汀、盐酸氮芥等）属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂（Bioalkylatingagents），在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强，但在实际临床应用上其对患者引起的恶心、呕吐副作用严重；抗代谢类抗肿瘤药（阿糖胞苷、甲氨蝶呤、羟基脲等），其主要作用是与合成正常代谢物所必需的酶相结合，从而干扰核酸的合成，抑制肿瘤细胞的生长和增殖，但由于肿瘤组织与正常组织的代谢过程无明显质的差别，因此抗代谢药的选择性较差，对增殖较快的正常组织如骨髓、胃肠道粘膜、生殖系统和毛发等都有相当的毒性；抗生素类抗肿瘤药，一类是直接与DNA交叉结合，破坏DNA结构与功能，阻止DNA复制的抗生素，如丝裂霉素、博莱霉素等。另一类是嵌入DNA中干扰模板功能，抑制RNA合成的抗生素，如放线菌素D、正定霉素、阿霉素等，这些为细胞周期非特异性药物，广泛用于对癌症的治疗。激素类（地塞米松、法乐通氨、氨鲁米特、氟他胺等）抗肿瘤药使用的局限性较大，一般通过改变体内激素水平，对激素依赖性的肿瘤进行抑制。此外，还有一些天然来源抗肿瘤药（长春花碱酰胺、喜树碱、紫杉醇、高三尖杉酯碱等），这类药物多作用于细胞分裂的M期，阻止有丝分裂，使癌细胞致死；还有一些铂类抗肿瘤药物等，现今用的较多的铂类药物如顺铂，其类似于双功能烷化剂，可抑制DNA的复制来达到抑制肿瘤细胞生长的目的，但其具有较大的毒性，对患者副作用较大。因此化疗治疗在杀伤癌细胞的同时也会对正常体细胞有较强的杀伤作用，化疗在起到治疗肿瘤患者的同时，药物的耐药性以及其对患者引起的毒性和副作用也不容忽视。

以上所述对肿瘤治疗的机制主要是通过物理化学方法直接杀死肿瘤细胞，这些方法往往会因为肿瘤细胞的转移扩散和产生耐药性等而不能彻底治疗肿瘤，由于原发肿瘤的生长和转移是依赖于新血管生成的，所以近年来抗肿瘤新生血管疗法越来越得到重视，其机理是通过拮抗血管生成因子,发挥高效抗肿瘤作用。肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，以肿瘤的血管生成的各个环节及其发生过程中的生化改变作为治疗靶点，可以有效地阻止肿瘤的生长和转移。因此，以肿瘤新生血管为靶点来抑制肿瘤生长正好可以解决传统物理和化学疗法上的不足，从根本上解决肿瘤细胞因转移而复发的状况。近些年来，抗肿瘤血管生成疗法显示了良好的应用前景，它与传统疗法作用机制的互补性,为肿瘤的治疗提供了一个新的有效途径。所以，以肿瘤新生血管生成作为靶点开发和研究抑制肿瘤的药物，是当今抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。目前以促血管形成因子为靶位点已经开发了多种抑制剂药物，其中以血管内皮生长因子（VEGF）及其受体为主。但因为肿瘤血管生成是一个多步骤过程，受多种分子和多种信号途径的调控，单一位点的抑制药物常常达不到理想的结果。所以采用多位点，多途径的方案来抑制新生血管形成成为一个新的突破点。