[发明专利]一种马波沙星水溶液的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于溶液剂的制备的技术领域，涉及氟喹诺酮类溶液剂的制备，具体涉及一种马波沙星水溶液的制备方法。

背景技术

马波沙星是一种新型氟喹诺酮类抗菌药，是继恩诺沙星、达氟沙星、沙拉沙星、二氟沙星之后的又一个第三代喹诺酮类抗菌药物，一种动物专用的喹诺酮类抗菌药。最早由瑞士罗氏公司创制，法国威隆公司进一步开发并于1995年首次在英国上市，随后相继在法国、美国和欧洲上市并被列为动物专用药。

马波沙星是氟喹诺酮类药物，其作用机理主要是抑制细菌脱氧核糖核酸(DNA)合成酶之一的回旋酶，而使细菌DNA、核糖核酸(RNA)的复制及蛋白质的合成受干扰，使细菌细胞不能再进行分裂，进而起到杀菌的作用，由于其作用机理不同于其他抗菌药，因此产生与其他药物间交叉耐药的可能性很小(尤其是非氟喹诺酮类抗菌药)。马波沙星抗菌谱广，具有消除半衰期长，生物利用度高的特点，通过口服或注射给药用于犬、猫细菌性皮肤感染和尿道感染，以及猪、牛的细菌性呼吸道感染和猪的产后乳房炎-子宫炎-无乳综合征(MMA)的治疗。

马波沙星口服和注射给药均可被很好吸收，其血药浓度(C_max)和药-时曲线下面积(AUC)值与剂量成正比，在几种动物体内，生物利用度均可达到100％。在动物体内分布广泛，除中枢神经系统外，所有被研究过的组织中药物浓度均高于血浆，如在肝、肾、肺、乳腺、皮肤等组织中的渗透力强，消除半衰期长，生物利用度高。

与大多数喹诺酮类药物一样，马波沙星的水溶性差，导致制成其水溶液时需要加入有机酸或无机酸作为增溶剂，与其形成盐，从而增加其在水溶液中的溶解性，然而利用上述工艺制成的溶液特别是浓度大于10％的高浓度溶液的稳定性较差，尤其是在温度较低的情况下，容易形成微小的结晶物从而使产品产生浑浊，通常导致溶液的澄清度检测项不符合要求。为解决这个问题，通常情况下需要向溶液中加入PVP或Tween-80等改善其稳定性，但是以上方法对于低浓度(浓度小于10％)的马波沙星溶液有一定效果，对于高浓(浓度大于10％)度的溶液几乎没有效果，由于高浓度的溶液更方便于动物给药，因此制备稳定的高浓度马波沙星溶液十分迫切。发明内容

本发明为解决现有技术中马波沙星水溶液稳定性差，尤其是高浓度的马波沙星水溶液稳定性差的技术问题，提供了一种稳定性好的马波沙星水溶液的制备方法。

本发明为实现其目的采用的技术方案是：

一种马波沙星水溶液的制备方法，将马波沙星与酸性的助溶剂加入到水中溶解，用碱液调节pH值为3.5-5.5，加入表面活性剂与硅藻土，得到混合溶液，然后将混合溶液加热至90-100℃，控制加热时间10-30min，自然冷却至室温，过滤，得到马波沙星水溶液。本方法加热温度和加热时间的控制，是保证后期马波沙星水溶液在放置过程中不会产生浑浊的关键，加热温度过低，无法产生作用，加热温度过高或时间过长会造成马波沙星分解，经过长期的创造性研究，历经无数次失败才最终确定了以90-100℃为加热温度，时间控制在10-30min，才能保证制备的马波沙星水溶液稳定性好，本发明加热温度与时间的控制并非常规选择与试验就可确定的，在参数确定的过程中所经历的困难与困惑是难以用言语所表达的，经过发明人的不懈努力，终于确定了制备液稳定马波沙星水溶液的关键点。

马波沙星的用量为马波沙星水溶液总量的1-30重量％。

马波沙星与酸性的助溶剂的摩尔比为1：(1-3)，优选1：(1.1-1.5)。助溶剂在于使马波沙星溶解在水中，助溶剂的使用量过多会造成溶液pH过低，需要加入大量的碱液调节pH值，助溶剂的量过少会使马波沙星不能完全溶解。

所述的酸性的助溶剂为无机酸、有机酸及其酯、酸盐中的一种或几种的混合物。

所述的无机酸选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸。

所述的有机酸选自羧酸、磺酸、膦酸、氨基酸，优选甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、葡萄糖酸、葡萄糖酸内酯、抗坏血酸、马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、盐酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、乳糖酸、天门冬氨酸、谷氨酸、蛋氨酸、色氨酸、精氨酸、赖氨酸。

硅藻土的加入量为马波沙星水溶液的总量的0.1-1重量％。

表面活性剂的加入量为马波沙星水溶液的总量的0.01-1重量％，特别是总量的0.01-0.1重量％。

所述的表面活性剂选自硫酸酯盐中的一种或几种的混合物，优选月桂醇硫酸钠、硬质醇硫酸钠、鲸蜡醇硫醇钠、十二烷基硫酸钠。

所述的碱液为1mol/L的NaOH溶液。