[发明专利]促红细胞生成素及其衍生物在制备治疗疾病中促进凋亡细胞清除的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种促红细胞生成素及其衍生物在制备治疗疾病中促进凋亡细胞清除的药物中的应用。

背景技术

为维持机体正常新陈代谢和功能，据估计健康机体内每天有数以亿计细胞凋亡，如：中性粒细胞和红细胞的衰老凋亡、胸腺T细胞发育过程中不成熟细胞通过凋亡去除、男性精子发育过程中错误分化细胞通过凋亡去除等；并且在机体炎症/损伤时也伴随大量细胞的凋亡，如：组织细胞在外力作用下的凋亡、急性炎症反应过程中中性粒细胞由于自身寿命很短容易发生凋亡、免疫应答中T和B淋巴细胞所发生的激活诱导的凋亡等。

细胞凋亡是一种“安全”的死亡方式，凋亡细胞细胞膜保持完整，细胞内容物不外漏，不对机体造成损伤。但凋亡细胞细胞膜完整性维持需消耗能量；而凋亡细胞由于线粒体功能缺失，仅靠残余ATP供能，未及时清除凋亡细胞易发生二次坏死(secondarynecrosis)，细胞膜完整性破坏，释放细胞内容物。凋亡细胞内容物中的HMGB1、尿酸(在胞外环境中会形成结晶)等作为“内源性危险信号”可通过Toll样受体等，激活巨噬细胞，诱导TNF-α、IL-1β、IL-12等炎症因子、上调共刺激分子、趋化炎症细胞浸润，导致局部炎症环境；而释放的蛋白水解酶等可直接导致周围组织损伤。因此，未及时清除的凋亡细胞可扩大局部炎症反应，加重局部炎症损伤，导致急性炎症慢性化。同时凋亡细胞内容物中的双链DNA、组蛋白等多种自身抗原也被释放，可被抗原提呈细胞提呈，在炎症环境中，激活自身抗原特异淋巴细胞，打破免疫耐受，诱导系统性红斑狼疮(SLE)等系统性自身免疫病。

机体对凋亡细胞的吞噬清除主要通过巨噬细胞。巨噬细胞对凋亡细胞的及时吞噬清除，不仅可以防止凋亡细胞的“二次坏死”，同时可抑制巨噬细胞分泌TNF-α等炎症因子，促进其分泌IL-10、TGF-β、PGE2(ProstaglandinE2)等炎症抑制因和VEGF等组织修复分子。因此，巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬，清除了局部的凋亡细胞、促使局部的炎症/损伤环境向炎症抑制转化，并促进组织修复，使炎症/损伤部位重新恢复稳态(homeostasis)，是促使炎症/损伤康复的中心环节。

无论是巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬清除障碍，还是细胞凋亡过多，均可导致凋亡细胞聚集，发生二次坏死，从而导致持续性的慢性炎症，与多种严重危害人类健康的难治性、慢性疾病密切相关，如：动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺气肿、系统性红斑狼疮、神经退行性变、变态反应性疾病等。虽然炎症通常不是这些疾病的诱导因素，但持续的低炎症状态，促使/加剧组织损伤是这些疾病的共同致病通路之一。如在动脉粥样硬化损伤区可观察到巨噬细胞吞噬功能不足导致的凋亡细胞聚集，而凋亡细胞二次坏死可加剧炎症损伤，与损伤进展和动脉血栓形成密切相关。

促红细胞生成素(EPO)是机体最重要的促造血因子，通过激活表达于红系细胞上的EPO受体(EPOR)，促进红系祖细胞分裂分化为成熟红细胞，在临床上广泛用于治疗多种原因导致的贫血。EPOR与EPO作用高度保守，不与除EPO外其它细胞因子作用。由于EPO的重要医药价值，EPO以能人工生成，并且进行了多种人工修饰，如PEG化EPO、高糖基化EPO、去唾液酸化EPO、氨甲酰化EPO、以及EPO来源的一些短肽片段，均保留了激活EPOR的功能。

目前通过促红细胞生成素激活巨噬细胞上的促红细胞生成素受体，促进巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬清除还尚未有研究和专利公布。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种促红细胞生成素及其衍生物的新用途，即促红细胞生成素及其衍生物在制备治疗疾病中促进凋亡细胞清除的药物中的应用，为治疗多种疾病中凋亡细胞的聚集提供了新的治疗思路，还提供了一种用于治疗疾病中促进凋亡细胞清除的药物和以促红细胞生成素受体为靶点开发的药物在凋亡细胞吞噬清除调控及在治疗炎症性和自身免疫性疾病中的新思路。所述药物在通过在治疗炎症性和自身免疫性疾病中的应用中证实了促红细胞生成素及其衍生物激活了巨噬细胞促红细胞生成素受体，可在多种疾病中促进巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬清除，促进疾病的康复，具有重要的临床应用价值。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种促红细胞生成素及其衍生物在制备治疗疾病中促进凋亡细胞清除的药物中的应用。