[发明专利]阿西替尼的新应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种阿西替尼的新应用。

背景技术

肥胖是指在一定程度上明显的脂肪层过厚以及体重超标，多是因机体代谢的能量失衡所引起的。当前随着经济发展和人们生活水平的日益提高，生活、工作压力的不断加大，肥胖患者的人数在全球不断攀升。肥胖既是一个独立的疾病，又是2型糖尿病、血管病、高血压、中风和多种癌症的危险因素，被世界卫生组织列为导致疾病负担的危险因素之一。

人们在了解肥胖对健康危害的同时认识到研发安全有效的减肥药物刻不容缓。不幸的是目前用于体重控制的药物不但数量有限而且效果也不明确，曾经有很多种药物用于降体重的治疗，但由于明显的副作用(如高血压、严重的情绪障碍、明显的心肌病理改变和死亡率的增加)而不得不终止治疗。因此开发出新的治疗肥胖的药物可不容缓。

肥胖患者主要表现为腹部脂肪组织增多，这表明脂肪细胞在肥胖的发生过程中发挥重要作用。脂肪细胞传统观念认为，哺乳动物体内的脂肪组织分为白色脂肪组织(whiteadiposetissue，WAT)和褐色脂肪组织(BAT)，WAT又分为皮下WAT和内脏WAT。脂肪组织是由大量的成熟脂肪细胞和少量前脂肪细胞、巨噬细胞和免疫细胞以及纤维结缔组织、血管、神经组织织等构成。WAT和BAT两者在形态、分布、功能上具有明显差别，具体表现为以下几点：白色脂肪细胞含有一个大的脂滴，占据了绝大部分的细胞质容积，褐色脂肪细胞则含有多个小的脂滴；白色脂肪细胞含有相对较少的线粒体，而褐色脂肪细胞则含有大量的线粒体；WAT主要分布在皮下、附睾、肠系膜和肾周等处，BAT主要分布在颈部、肩胛下、肩胛间和主动脉周围等区域；BAT与WAT相比，BAT有更丰富的血管，并受神经系统的支配；WAT主要以三酰甘油的形式储存过剩的能量，BAT主要通过产热的方式来消耗能量，调节体内能量代谢，并在维持动物体温和能量平衡中起重要作用；人类的WAT自出生后才开始出现并逐渐增多，而BAT从胎儿期即开始出现，婴儿时期达到高峰，并随着年龄增长而减少；白色脂肪细胞中不表达UCP1，而BAT中高表达UCP1，这是其发挥生物作用的重要原因，也是其最重要的和独特的分子标记。所以，褐色脂肪细胞的主要功能就是通过UCP1来产热从而消耗能量而不产生ATP：即褐色脂肪细胞可以通过UCP1，将线粒体内的电子传递链与ATP合成解偶联，进而通过氧化磷酸化解偶联呼吸，将脂肪酸β氧化产生的能量以热量的形式散失掉。褐色脂肪细胞的非颤栗性产热功能，可以维持体温恒定，也可以以热能的方式消耗机体摄入的能量，从而降低肥胖发生。

传统的观念认为，WAT与BAT在分布上是完全隔离的，但近年的研究表明，两种脂肪组织可能是混合分布的，只是在不同类型的脂肪组织中占优势的类别不同而已，即在WAT中，除占主导地位的白色脂肪细胞之外，在一定调节的刺激下，也会出现褐色样的脂肪细胞.人们把在WAT中发现的这种与BAT一样具有产热功能的细胞成为“米色脂肪细胞”(beigecell)，这种现象也被认为是白色脂肪细胞的褐色化。经典的褐色脂肪细胞与米色脂肪细胞，虽然都能表达具有产热作用的UCP1，但两种褐色脂肪细胞的分布是不同的，经典的褐色脂肪细胞主要分布于啮齿动物的肩胛骨区域，而米色脂肪细胞主要分布于腹股沟区域的皮下脂肪组织中。对于人类来说，褐色脂肪细胞主要存在于婴儿体内，但是目前研究发现，成年人的颈部、锁骨上也含有相当量的褐色脂肪细胞，且它们与啮齿动物的米色脂肪细胞相似。除了分布差异外，两种褐色脂肪细胞的来源也不同。经典的褐色脂肪细胞与肌肉细胞同源。促进白色脂肪细胞褐色化的细胞因子FGF21等可以有效的抵抗肥胖等疾病的发生。因此寻找能够促进白色脂肪细胞褐色化的药物成为了研究热点研究发现，此类研究对于人类肥胖相关代谢疾病的治疗具有重大意义。

阿西替尼(axitinib)是由美国Pfizer公司研发的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂。于2012年1月27日获美国FDA批准上市，商品名为Inlyta。该药为片剂，用于治疗对药物没有应答的晚期肾癌(肾细胞癌)。阿西替尼的中文化学名称：N-甲基-2-((3-((1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1H-吲唑-6-基)硫)苯甲酰胺；英文化学名称：N-methyl-2-((3-((1E)-2-(pyridin-2-yl)ethenyl)-1H-indazol-6-yl)sulfanyl)benzamide；分子式：C22H18N4OS；分子量：386.47；CAS登记号：319460-85-0。近年来还发现阿西替尼具有治疗非小细胞肺癌和白血病的作用，但阿西替尼具有促进白色脂肪细胞褐色化的作用尚没有报道。

发明内容