[发明专利]一种4-异丙基-2-噻唑羧酸乙酯的合成方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种4-异丙基-2-噻唑羧酸乙酯的合成方法及其中间体。

背景技术

司美匹韦(simeprevir)是一种新的直接作用抗病毒药物，也是第二代蛋白酶抑制剂，与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联合用药可用于治疗基因型-1慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染患者。该药由杨森制药研发，于2013年9月首次获得日本劳动卫生福利部批准，同年11月获FDA批准上市，商品名为Olysio。在司美匹韦的合成过程中，4-异丙基-2-噻唑羧酸乙酯是其中的一个重要中间体，结构如式(1)所示：

专利WO2010088394公开了一种4-异丙基-2-噻唑羧酸乙酯的合成方法，以3-甲基-2-丁酮为原料，合成1-溴-3-甲基-2-丁酮，然后将其与自制的氨基硫羰基甲酸乙酯进行关环反应生成4-异丙基-2-噻唑羧酸乙酯，具体反应路线如下：

该路线的缺陷在于其生成的1-溴-3-甲基-2-丁酮对眼睛具有强烈的刺激性，同时合成氨基硫羰基甲酸乙酯的过程中用到硫化氢气体，硫化氢为易燃危化品，与空气混合能形成爆炸性混合物，遇明火、高热能引起燃烧爆炸，且有剧毒，不适合工业化生产。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种高效、安全、易操作的4-异丙基-2-噻唑羧酸乙酯的合成方法极其中间体。

本发明的一个目的在于提供一种式(1)所示的4-异丙基-2-噻唑羧酸乙酯的合成方法：

所述方法包括将化合物(3)进行氧化和关环两步反应合成化合物(1)：

所述氧化反应在氧化剂参与下进行，

所述氧化剂为Sarrett试剂(PCC)、四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)/次氯酸钠或过氧酸等相对较弱的氧化剂，优选PCC或四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)/次氯酸钠，更优选四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)/次氯酸钠；

所述次氯酸钠以水溶液的形式参与反应；

所述氧化反应在卤代烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂等常用有机溶剂中进行，优选在二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲醚、甲醇或乙醇中进行，更优选在二氯甲烷或四氢呋喃中进行。

所述关环反应在劳森试剂(Lawessonreagent)或者五硫化二磷的参与下进行，优选在劳森试剂的参与下进行。

所述化合物(2)与劳森试剂的投料摩尔比是1∶1-1∶2.5，优选1∶1.2。

所述关环反应的温度是40℃-120℃，优选60℃-120℃，更优选80℃。

所述关环反应时间是0.5-12小时，优选反应2小时。

所述关环反应的溶剂可以选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等常用有机溶剂，优选在1，4-二氧六环中进行。

本发明的另一目的在于提供一种新的式(2)所示化合物，该化合物是合成化合物(1)所需的关键中间体，具体结构如下：

本发明的又一目的在于提供一种化合物(2)的合成方法，化合物(2)由化合物(3)进行氧化反应获得：

所述氧化反应在氧化剂参与下进行，

所述氧化剂为Sarrett试剂(PCC)、四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)/次氯酸钠或过氧酸等相对较弱的氧化剂，优选PCC或四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)/次氯酸钠，更优选四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)/次氯酸钠；

所述次氯酸钠以水溶液的形式参与反应；

所述氧化反应在卤代烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂等常用有机溶剂中进行，优选在二氯甲烷、四氢呋喃、叔丁基甲醚、甲醇或乙醇中进行，更优选在二氯甲烷或四氢呋喃中进行。

进一步的，上述化合物(3)由化合物(4)与草酸二乙酯进行酰胺化反应获得：

所述化合物(4)与草酸二乙酯的投料摩尔比优选是1∶1-1∶3，更优选是1∶1.8。

所述酰胺化反应的温度优选20℃-60℃，更优选40-50℃。

所述酰胺化反应在无水有机溶剂中进行，所述无水有机溶剂包括甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等，优选醇类溶剂，更优选甲醇。

进一步的，上述化合物(4)由化合物(5)还原获得：

其中R是烷基，优选C1-C6烷基，更优选甲基或乙基；