[发明专利]一种含有银杏内酯B和二磷酸腺苷受体拮抗剂的药物组合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种含银杏内酯B的药物组合物，它含有银杏内酯B和血小板聚集抑制剂。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明组合物中，银杏内酯B与二磷酸腺苷受体拮抗剂可以发挥协同增效作用，抑制血小板聚集的效果优良，副作用小，临床应用前景优良。本发明药物组合物配方新颖、组分简单、作用机制明确、且疗效显著、不易产生耐受性，可实现工业化大生产。

技术领域

本发明涉及一种含银杏内酯B的药物组合物。

背景技术

氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛和噻氯匹定均是二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，可以抑制ADP介导的血小板活化和聚集。

氯吡格雷，(S)-alpha-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐，分子式C₁₆H₁₆CLNO₂SH₂SO₄，分子量419.9。常见的不良反应有皮疹(4％)、腹泻(5％)、腹痛(6％)、消化不良(5％)、颅内出血(0.4％)、消化道出血(2％)，严重粒细胞减少(0.04％)。主要是大型临床试验(CAPRIE)中评价的结果。该研究中氯吡格雷的总体耐受性与ASA相当，与年龄、种族和性别无关。出血性疾病：胃肠道出血、紫癜、淤血、血肿、鼻衄、血尿、眼出血(主要是结膜出血)和颅内出血。氯吡格雷治疗病人的严重出血发生率为1.4％。血液系统：包括严重中性粒细胞减少，再生障碍性贫血和严重血小板减少，均比较罕见。

普拉格雷，2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，分子式:C₂0H₂0FNO₃S，分子量:373.44。临床上主要用于心力衰竭、中风、不稳定心绞痛等心脑血管疾病。有急性冠状动脉综合症需要进行经皮冠脉介入术的患者，效果比氯吡格雷好，但致癌风险很大，出血风险亦氯吡格雷高。

替格瑞洛，分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，分子量：522.57，(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-Difluorophenyl)cyclopropylamino]-5-(propylsulfanyl)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-1,2-diol。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。其他常见不良反应为：胃肠道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶见不良反应为：颅内出血、头晕头痛、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、痔疮出血、胃炎、口腔出血、呕吐、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、瘙痒、皮疹及尿道和阴道出血、操作后出血；罕见不良反应为：高尿酸血症、意识混乱、感觉异常、耳出血、眩晕、腹膜后出血、便秘、关节积血、血肌酐升高、伤口出血、创伤性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛组急性期出现室性间歇的患者为6.0％；1个月后室性间歇的发生率为2.2％。

噻氯匹定，分子式：C₁₄H₁₄ClNS，分子量263.79，主要用于慢性血栓闭塞性脉管炎，及闭塞性动脉硬化患者、心肌梗死及脑缺血等。对胶原、凝血酶、花生四烯酸、肾上腺素及血小板活化因子等诱导的血小板聚集有抑制作用，而且还有一定的解聚作用，常见的不良反应为消化道症状(如恶心、腹部不适及腹泻)及皮疹，发生率约10％，饭后服用可减少其发生。有出血，胃肠道反应，如恶心呕吐、腹泻，饭后服可减轻。过敏反应如荨麻疹、皮疹，多发生于治疗的第1个月。血液学变化如白细胞减少、粒细胞缺乏、全血细胞减少、红白血病。如发现先兆，应立即停药，偶见胆汁郁积性黄疸等。

因此，如何在保证治疗效果的情况下，减少氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛和噻氯匹定的大量使用以降低副作用亟待解决。