[发明专利]一种噻唑烷二酮类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种噻唑烷二酮类化合物的制备方法。

背景技术

高血糖是糖尿病的主要症状，通常认为糖尿病是一种葡萄糖代谢紊乱的疾病。胰岛素是碳水化合物、脂类和蛋白质代谢的关键性调节因素，糖尿病患者胰岛素的相对或绝对缺乏影响许多代谢过程，胰岛素缺乏的程度、并发症的存在影响代谢紊乱的程度。目前的治疗药物有胰岛素制剂、磺酰脲类药物、阿卡波糖、二甲双胍、噻唑烷二酮类药物等。

目前，噻唑烷二酮结构类化合物吸引了很多制药领域的兴趣。噻唑烷二酮类药物是一类新的关于糖尿病患者胰岛素敏化效果抗2型糖尿病的药物，作用机制同格列酮类药物。研究还发现噻唑烷二酮类化合物有很好的选择性抑制PIM-1、PIM-2和PIM-3（Moloney鼠白血病病毒的前病毒整合位点激酶）蛋白激酶以及开发治疗全身肠道疾病的药物噻唑烷二酮LY213829。同时，噻唑烷二酮化合物可作为一类独特的多用途的重要合成中间体，因此，通过经济有效的合成路线合成噻唑烷二酮类化合物显得极为重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种噻唑烷二酮类化合物的制备方法。

基于上述目的，本发明采取如下技术方案：

一种噻唑烷二酮类化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

，其中，R₁、R₂为H、CH₃、MeO或t-Bu；

合成步骤包括：

a）以、N-溴代丁二酰亚胺为原料，CCl₄为溶剂，搅拌下加入偶氮二异丁腈，搅拌下回流反应，反应结束后经后处理即得化合物1；

b）向反应瓶中加入化合物1、和醋酸钠，无水乙醇为溶剂，边搅拌边加热回流进行反应，反应结束后，经后处理得化合物2；

c）以化合物2和盐酸为原料，无水乙醇为溶剂，搅拌回流反应，TLC监测，反应结束经后处理得化合物3。

较好地，步骤a）中、N-溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈的摩尔比为1.0︰1.1︰0.05。

步骤b）中化合物1、和醋酸钠的摩尔比为1.0︰1.0︰1.0。

步骤c）中盐酸浓度为4mol/L。

本发明可以高效制备噻唑烷二酮类化合物，本发明的优势在于：反应效率高，后处理简单，成本低，适合工业生产。

附图说明

图1是化合物3a的¹HNMR谱图；

图2是化合物3b的¹HNMR谱图；

图3是化合物3c的¹HNMR谱图；

图4是化合物3d的¹HNMR谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。

仪器与主要化学试剂

BrukerAV-400型核磁共振仪（德国）；Esquire3000型LC-MS质谱仪（德国）；Agilent1200高效液相色谱仪（美国）。

本发明实施过程中所用的原料、溶剂均为商业途径购进。

实施例1：

化合物3a的结构式如下：

化合物3a的合成路线如下：

化合物3a的合成步骤如下：

(1)化合物1a的合成：

30.0mL干燥的两颈瓶和冷凝装置，加入2-苯基乙酸(376mg,2.77mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(540mg,3.05mmol)和四氯化碳(5.5mL)，搅拌下加入偶氮二异丁腈(23mg,0.14mmol)，77℃加热回流，搅拌下反应2小时，用核磁共振氢谱(¹HNMR)监测反应中2-苯基乙酸消失，自然冷却至室温，将正己烷(10.0mL)加入两颈瓶中稀释并进行抽滤，旋去溶剂，过硅胶柱（洗脱剂：正己烷和乙醚体积比2︰1）得到白色固体2-溴-2-苯甲酸1a（95%产率）。

(2)化合物2a的合成：