[发明专利]喹唑啉化合物在调控神经干细胞增殖和分化中的应用

说明书

本发明公开了喹唑啉化合物在调控神经干细胞增殖和分化中的应用，具体地，本发明公开了一种式I化合物、其光学异构体、水合物、溶剂化物、其前药或其药学上可接受的盐，本发明的化合物能够高效调控神经干细胞增殖、分化，用于修复神经损伤和治疗神经退行性疾病、以及用于神经干细胞移植治疗神经系统疾病。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地，涉及喹唑啉化合物在调控神经干细胞增殖和分化中的应用。

背景技术

神经干细胞(neural stem cells,NSCs)具有自我更新和多向分化潜能，能分化为神经元、少突胶质细胞以及星形胶质细胞等。神经干细胞的分化技术为中枢神经系统损伤、神经系统变性疾病或遗传性代谢疾病、神经退行性疾病等疾病提供了新的治疗策略。因此调控神经干细胞向神经元的增殖和分化成为神经科学研究的热点。

目前，国内外通用的体外诱导神经干细胞增殖分化的方法是给予丝裂原，如碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)及表皮生长因子(epidermalgrowth factor，EGF)等，干预维持培养的神经干细胞，使其处于增殖状态，除去丝裂原并添加含胎牛血清的培养基后，诱导NSCs进行分化，但这种方法较为繁琐，神经干细胞难以获得和培养，而且所得到的分化细胞主要是胶质细胞，神经元比例较低。

骨髓基质细胞(Bone Marrow stroma cells，BMSCs)是一类具有自我更新能力的多潜能干细胞，在一定条件下可诱导分化为神经干细胞(neural stem cells,NSCs)。相比与神经干细胞，骨髓基质细胞更易获取和调控分化，组织相容性好。国内外报道先后报道利用小分子化合物诱导骨髓基质细胞分化获得神经元细胞。所使用的小分子有叔丁基对羟基茴香醚(Butylatedhydroxyarisol，BHA)、PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase)/AKT抑制剂LY294002等。但这些诱导剂的诱导率还有待提高，且机理尚不明确。

因此，本领域迫切需要开发一种能够高效调控神经干细胞增殖、分化，用于修复神经损伤和治疗神经退行性疾病、以及用于神经干细胞移植治疗神经系统疾病的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够高效调控神经干细胞增殖、分化，用于修复神经损伤和治疗神经退行性疾病、以及用于神经干细胞移植治疗神经系统疾病的药物。

本发明第一方面提供了一种式I化合物、其光学异构体、水合物、溶剂化物、其前药或其药学上可接受的盐，

式中，

R₁和R₂各自独立地选自下组：

(i)H；

(i i)取代或未取代的C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的C₂－C₁₀链烯基、取代或未取代的C₂-C₁₀链炔基、取代或未取代的C₃-C₁₀环烷基；其中所述的取代为具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₁-C₁₀卤代烷基、C₁-C₁₀卤代烷氧基、-OH、-CN、硝基、C₁－C₃羧基、-R₄-R₅基团、－NR₆(R₇)、未取代的苯基、或被C₁-C₃烷基或卤素取代的苯基；