[发明专利]阿苯达唑纳米脂质体冻干粉及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿苯达唑技术领域，是一种阿苯达唑纳米脂质体冻干粉及其制备方法。

背景技术

包虫病是棘球绦虫的幼虫寄生于人体内所致的一种人兽共患寄生虫病。人体棘球蚴病发展缓慢，以慢性消耗为主，可使患者逐渐丧失劳动能力，生活质量显著降低。该病死亡率高，如不经治疗，5年和10年的致死率高达70%和93%，有“寄生虫肿瘤”之称。由于经济和旅游业的发展，包虫病呈现由牧区向全国蔓延的趋势，因此针对包虫病治疗的研究也日趋深入。

现阶段包虫病治疗主要途径为外科手术，但在实际临床工作中，由于包虫病术中容易播散的特性，导致手术后包虫的复发及腹盆腔播散占很大比例，并可导致各种复杂的并发症，手术处理亦异常困难。因此，药物治疗成为必不可缺的重要的辅助治疗手段。目前用于治疗包虫病的药物主要有：1）苯并咪唑类：如阿苯达唑（ABZ），甲苯达唑(MBZ)；2）非苯并咪唑类如异丙肌苷（Isoprinosine）、丝裂霉素C（MitomycinC）、烷基氨基乙醚(Alkylaminoethers,I_A)、吡喹酮（PZ）、硝唑尼特（NTZ）、两性霉素B（AmphotericinB）、5-甲基2-异丙基苯酚（Thymol）等。

其中，阿苯达唑（Albendazole，ABZ）在抗棘球蚴领域卓越的疗效、毒性作用小以及药物经济学方面明显优于其他药物，成为棘球蚴病药物治疗中的首选，也是WHO推荐抗包虫病的一线药物。

阿苯达唑难溶于水及大多数有机溶剂，脂/水分配系数小，跨膜转运速度慢，导致传统的片剂、颗粒剂、胶囊剂、乳剂等口服后肠道吸收差，生物利用度相对较低，尤其是病灶局部和包虫囊内药物浓度低，囊内的药物浓度仅占血液的1/10至1/100，长期用药导致毒副作用增加，而且疗效不稳定，个体差异较大，治愈率也仅为30%左右，导致其应用受到一定的限制。针对其溶解性差的特性，有研究者研制出自微乳、前体胶束、前体脂质体、免疫脂质体、微球、纳米粒、固体分散体等新剂型，但由于种种原因或缺陷，导致上述制剂没能应用到临床。

脂质体（Liposome）是一种天然存在或者人工制备的自组装胶状微粒，是一种具有靶向给药功能的新型药物制剂，是治疗肝寄生虫病、利什曼病等网状内皮系统疾病理想的药物载体。由于其独特的分子结构和理化性质，将药物制成脂质体后，具有靶向性、缓释性、组织相容性、与细胞亲和性、降低药物毒性、提高药物稳定性、增加给药途径等诸多特点。温浩等采用中和法（ZL02152519.6）制备了ABZ脂质体，改善了阿苯达唑的溶解度，提高了阿苯达唑的生物利用度，增加了靶向性和药物的临床疗效。但该脂质体粒径较大，粒径不均一，有效期短，包封率、生物利用度和靶向性仍有待于进一步提高。

纳米技术（Nanotechnology）是指用单个原子、分子制造或将大分子物质加工成粒径在1nm至1000nm间的物质的技术。纳米技术在药学领域的应用，已展现其推动药学发展的巨大潜力，以纳米技术制备的纳米药物对药物的药代动力学及药效学的影响已引起医药界的高度重视。基于纳米技术和脂质体的启发，人们设计出较为理想的药物载体模式-纳米脂质体（nanoliposomes，NL）。NL由于粒径处于纳米范围，具有纳米粒子的特殊效应—小尺寸效应和表面效应。小尺寸效应具有便于药物在体内输送；能够较为容易的与细胞融合并穿透人体的膜组织，利用靶向性和组织相容性进入靶向组织，使药物在靶器官的作用更加确切；提高难溶药物的水溶性，增加脂质体在血液中的循环时间，从而实现缓控释效果，有效的提高药物的药效。表面效应可以提高纳米脂质体的亲和性以及与细胞的作用面积，有利于药物穿透各组织间隙而提高生物利用度。并且纳米化可以通过在加工和贮存过程中保持药物纳米形态在一定程度上增加其储存期的稳定性。

液态的脂质体化学和物理稳定性相对较差，如磷脂易氧化和降解等，生成短链的磷脂，并在膜中形成具有溶解性的衍生物，氧化后生成溶血磷脂会危害机体；由于温度、光线等影响产生乳析、凝聚、融合、粒径变大等现象。因此，为了提高液态纳米脂质体药物的稳定性，解决其长期保存问题，可采用冷冻干燥技术将纳米脂质体混悬液制成纳米脂质体冻干粉。

鉴于现有ABZ制剂的种种缺陷，寻找一种新的制剂成为当前一个重要的课题。

发明内容