[发明专利]一种可注射温敏性物理水凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医用高分子材料技术领域，具体地说，是一种具有功能侧基的可注射温敏性物理水凝胶及其制备方法。

背景技术

传统的给药方式有着很多的局限性，如：静脉注射给药，这种传统给药方法不具有特定的靶向作用，药物不能有效的聚集在病变部位附近；同时，由于血液循环和多次注射，药物会在健康组织和器官中不断聚集，给患者带来严重的毒副作用。针对这些问题，药物载体的使用就显得很有必要性。优良的药物载体可以控制药物的释放和靶向给药，避免反复给药，降低药物毒副作用。

近年来，基于温敏原位凝胶的局部给药已经在癌症治疗中得到了应用。与传统的全身给药相比，在病变部位直接注射负载药物的原位凝胶可以提供以下几个优点：(1)稳定负载的药物分子，保持其抗肿瘤活性；(2)可控长效的药物释放，保证细胞分裂周期中充分的药物扩散和细胞摄取；(3)负载并释放疏水性化疗药物；(4)直接注射在病变位置，减小药物浪费；(5)一次性注射，不需要反复注射；(6)避免了化疗药物的全身循环，减少了副反应。

中国专利文献CN101255235A公开了一种温度敏感的，具有溶胶-凝胶转变特性且可生物降解的三嵌段共聚物及其制备方法和用途，该三嵌段共聚物为PEG-PCL-PEG共聚物，随温度升高而从SOL～GEL相转变，转变温度在25℃～35℃。中国专利文献CN102850532A公开了一种温敏自组装三嵌段共聚物，其特征在于：所述的三嵌段共聚物为PCL_m-PEG₆₀₀₀-PCL_m，其中，PEG表示聚乙二醇嵌段，其数均分子量为6000；PCL表示聚己内酯嵌段，下标m表示PCL的数均分子量，m＝500～1500，该共聚物呈两相转变特征，在共聚物与水组成的体系中，当共聚物在体系中的质量百分比为10-45％时，该体系在高于体温时为水溶液状态，在小于或等于体温时为凝胶状态，呈两相转变特征，可作为药物载体应用于药物释放控制体系或可降解生物材料用于组织工程。

但这些PEG-PCL嵌段共聚物作为原位水凝胶材料时，由于PCL段的强结晶性与疏水性，不宜包埋细胞，溶液不稳定在室温时容易自发形成凝胶，不宜负载蛋白质药物。除此之外，PCL段的强结晶性与疏水性还会使得这种材料所形成的水凝胶，sol状态下粘度很大不便于注射，gel状态下模量过大，降解速率过慢等，严重阻碍了这种材料的应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有功能侧基，具有良好生物相容性和生物可降解性的可注射温敏性物理水凝胶及其制备方法。

本发明的第一方面，提供一种可注射温敏性物理水凝胶，由聚乙二醇(PEG)作为亲水性嵌段(B)，聚己内酯(PCL)作为疏水性嵌段(A)，并接有功能侧基的聚合物组合物为主体，通过物理交联和水相交联构成交联网络，水相为蒸馏水，或PBS缓冲液，或人体体液，或药物水溶液。

所述的水凝胶中聚合物组合物的质量分数为在5％-60％之间，优选为10％-30％，更优选为16％-28％。

所述的水凝胶可以通过调节温度达到凝胶-溶胶状态的改变，特别的，在37℃时可以形成凝胶态的水凝胶。

所述水凝胶的溶胶态是通过将所述的聚合物组合物和水相混合后，通过放置在4℃的冰箱，或者高低温处理得到的。

所述的聚合物组合物为具有功能侧基的嵌段共聚物衍生物，或者是具有功能侧基的嵌段共聚物衍生物和嵌段共聚物本身的共混物，或者是具有功能侧基的嵌段共聚物衍生物相互之间的共混物。

所述的具有功能侧基的嵌段共聚物中：亲水性嵌段(B)聚乙二醇(PEG)在聚合物中含量为15％-50％，疏水性嵌段(A)聚己内酯(PEG)在聚合物中含量为50％-85％；疏水性嵌段(A)聚己内酯(PCL)中不具有功能侧基的ε-己内酯的含量为70％-99％，疏水性嵌段(A)聚己内酯(PCL)中具有功能侧基的ε-己内酯的含量为1％-30％；功能侧基是亲水性或疏水性的；

所述的聚合物组合物的相对分子质量为2650-12900，亲水性嵌段(B)聚乙二醇平均分子量为800-6000。

所述的嵌段共聚物是ABA型嵌段共聚物，或BAB型嵌段共聚物，或BA型嵌段共聚物，或星型嵌段共聚物。

所述的嵌段共聚物通过开环聚合，或是缩合，或是开环聚合和缩合得到。

所述的功能侧基为电中性，或者为阳性，或者为阴性，特别为甲基，氨基甲酸苄酯，氨基或羧基。

所述的功能侧基可以通过先小分子改性然后再聚合，或者化学改性大分子引入。