[发明专利]多功能金纳米花药物复合载体材料及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于疾病治疗的靶向输送药物载体材料，具体涉及一种能通过近红外激光照射下实现药物的可控释放及热、化联合治疗效果的金纳米粒子复合载体材料及其制备方法。

背景技术

药物的靶向输送与可控释放一直是医学界研究热点,随着纳米材料技术发展,纳米级介孔二氧化硅材料成为引人注目的药物载体材料。目前一般使用表面吸附、表面官能基团(如丙烯基)共价连接药物等方式载药，为达到良好的药物控释，可通过温度改变、环境PH值变化、病变组织周围蛋白酶作用等实现药物释放。

纳米金介导的近红外热疗，是近年伴随纳米金近红外光热转换特性的发现而出现的新型光热治疗方法，纳米金粒子随着尺寸和表面形貌的改变，发生表面等粒子共振变化，在近红外光区具有了近红外吸收功能，并可迅速将光能转化为热能而致局部温度升高，可以导致肿瘤细胞坏死凋亡。目前研究者已制备出可用于近红外热疗的纳米球壳、金纳米棒、金纳米笼、金纳米花等粒子。为了达到更好的肿瘤热疗效果，人们试图将纳米金近红外光热治疗与化疗、光动力治疗等相结合，提高疗效，因此作为介导材料的多功能复合载体的研发成为关键。目前文献报道的多功能纳米金复合药物载体材料有如下几种：

1.金纳米球壳：以纳米硅球、空心纳米脂质体/氧化硅球等为核心，外面包覆薄层金壳，通过吸附化疗药物或表面修饰丙烯基、氨基等官能集团连接药物；

2.纳米金笼：空心纳米金笼，通过表面修饰羧基化等，连接药物；

3.纳米金棒：通过表面修饰的官能集团连接药物，或者通过表面包覆多孔硅、石墨烯等壳层材料吸附药物；

4.金纳米星或金纳米花：金纳米花多用于拉曼信号增强,用为药物载体时，有报道直接将光动力药物亚甲基兰等与正硅酸乙酯(TEOS)等反应物混合，共沉淀制备直接含药物的纳米硅壳层材料，包覆于金纳米花表面。

上述多功能载药纳米复合载体，为达到其靶向性，常同时表面修饰单克隆抗体、配适体、短肽、糖类、小分子等，药物通过周围环境PH值改变、温度改变等实现药物的选择性释放，但目前制备的纳米金复合药物载体仍存在着缺乏普适性、药物释放可控性差、纳米金粒子稳定性需要改进等缺点。

发明内容

本发明的目的在于开发一种性能稳定、可实现近红外可控释放、且具有普适性的可负载多种药物的多功能纳米复合载体材料。

本发明多功能金纳米花药物复合载体材料，是以具有近红外吸收功能的金纳米花为核心，在其表面包覆一层二氧化硅，再在二氧化硅层上包覆介孔二氧化硅层而构成的纳米粒子。

所述的金纳米花粒径为50～70nm，二氧化硅层厚度为20～30nm，介孔二氧化硅层厚度为30～50nm。

本发明多功能金纳米花药物复合载体材料的制备方法，包括以下步骤：

a.用Frens法制备金纳米种子：

在搅拌条件下将1％浓度的柠檬酸钠水溶液加入到热沸腾的0.25mM的四氯金酸水溶液中，柠檬酸钠与四氯金酸的摩尔比为7:1，直至溶液变成深酒红色，15min内颜色保持不变后，停止加热和搅拌，自然冷却后离心分离，即获得沉淀物球形金纳米粒子；

b.金纳米花的制备：

1)将步骤a获得的金纳米种子分散在1.75mM浓度的柠檬酸钠水溶液中，使其浓度为5.18×10^-11mol/L；

2)取上述金纳米种子溶液与抗坏血酸水溶液，按摩尔比为200:1配制混合液，并将该混合液调整PH值为7，之后按金纳米种子与四氯金酸摩尔比为200:20的量备取四氯金酸水溶液，并调整PH值为7；

3)在快速搅拌下，将上述四氯金酸水溶液快速加入到金纳米种子与抗坏血酸混合液中，此时体系中金种子：四氯金酸：抗坏血酸摩尔比为200:20:1，溶液迅速变为蓝绿色金纳米花溶液,离心分离，即获得沉淀物金纳米花粒子(简述为AuNF)；

c.金纳米花的第一层包覆：

配制体积比为TEOS:CH3CH2OH:H2O:NH3.H2O＝1:2000:500:50的溶液，取步骤b获得的金纳米花粒子加入到上述配制的stober溶液中，室温密封搅拌3h～4h,离心分离，即得到具有二氧化硅包覆层的金纳米花粒子(简述为AuNFSiO)；

d.金纳米花的第二层包覆：

1)多孔硅包覆反应溶液的制备：将CH3CH2OH，H2O，NH3.H2O，TEOS按体积比600:1400:5:3混合后，加入有机物摸版CATB使之在体系内浓度为2～3mmol/L；