[发明专利]腺相关病毒介导的人低氧诱导因子1α突变体及其应用

说明书

本发明涉及一种腺相关病毒介导的人低氧诱导因子1α突变体，该突变体是由野生型人低氧诱导因子1α蛋白质的第402位脯氨酸（Pro）、第564位脯氨酸（Pro）、第803位天冬酰胺（Asn）、第532位赖氨酸（Lys）以及第551位丝氨酸（Ser）、第555位苏氨酸（Thr）、第589位丝氨酸（Ser）均突变为丙氨酸（Ala）而得。在常氧条件下，该突变体的降解速度要明显低于野生型的降解速度，具有更加稳定的特性，且能明显促进创伤修复。本发明还涉及该腺相关病毒介导的人低氧诱导因子1α突变体在制备具有创伤修复功能药物、用于促进血管新生或者改善缺血的药物、用于提高人低氧诱导因子1α蛋白质在常氧条件下的稳定性药物中的用途。

技术领域

本发明属于基因工程技术领域，具体涉及一种腺相关病毒介导的人低氧诱导因子1α突变体及其在制备具有创伤修复功能、促进血管新生或者改善缺血等药物中的用途。

背景技术

1998年美国费城威斯特研究所的Ellen Heber-Katz教授的实验室发现了一种小鼠Murphy Roths Large（MRL)，在其耳朵上打孔后，其耳朵上的组织会在4周内自动再生，让耳洞消失，恢复到打孔前的状态，并不留下疤痕。二十多年来这个研究团队一直在寻找这种小鼠拥有罕见再生机能的原因。近日，该研究团队发现，一个功能强大的调节蛋白，低氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α），参与MRL小鼠组织的再生。提高HIF-1α的表达水平，能使小鼠的伤口迅速愈合，甚至再生耳组织中还有含有软骨和毛囊（YongZhang et al.,2015）。关于HIF家族促进组织修复和重塑的报道还有很多，如能帮助肾脏细胞和组织修复(Bernhardt et al.,2006; Weidemann et al., 2008; Ma et al., 2009;Jianping Peng et al.,2011）。HIF-1α是关键性成血管因子，能够显著增强血管的再生和重建（Pajusola K et al.,2005;Sarkar K et al.,2009;Chang E1 et al.,2007;Bosch-Marce M et al.,2007;Rajagopalan S et al.,2007）。

HIF-1α是一种氧调节分子，无论是表达水平、蛋白质的稳定性，还是促转录活性都受到机体内氧浓度和各种细胞内外信号的调控，HIF-1α成为影响HIF-1作用的主要因子，然而HIF-1α是氧气敏感的亚基，其半衰期在常氧状态下通常不超过5分钟。