[发明专利]一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯化方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯，化学名：9-[(R)-2-[[二[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]磷酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，外观为白色或类白色结晶性粉末，在甲醇或丙酮中溶解，在水或乙酸乙酯中微溶，在异丙醇中略溶。

结构式为：

富马酸替诺福韦二吡呋酯由美国吉利德制药公司研发，为核苷酸抑制剂，是替诺福韦（PMPA）的前药，2001年首次在美国上市，临床主要用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。本品是含有1个手性中心的腺嘌呤衍生物。

专利CN200810083233.7和它所引用的专利中，描述了替诺福韦二吡呋酯的合成方法和一种纯化方法。该方法是，得到油状的替诺福韦酯后，以异丙醇为溶剂，加入富马酸成盐析晶后，然后再在异丙醇中重结晶，得到纯品。该方法的弊端是，得到的产品经过检测，富马酸替诺福韦单酯含量大于1.0%，并且富马酸的含量经过重结晶后降低，该方法不能得到合格的产品。

专利CN201010185710.8和它所引用的专利中，描述了替诺福韦二吡呋酯的合成方法和一种纯化方法。该方法是，替诺福韦酯在低极性溶剂中，冷却析晶后，得到较纯的产品后，以异丙醇为溶剂，加入富马酸成盐析晶后，得到合格产品。但该方法的弊端是，虽然能够得到合格的产品，但是产品的收率较低，不适合工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯化方法，富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品，分散在乙酸乙酯中，然后用碳酸氢钠溶液洗涤，经过无水硫酸钠干燥，浓缩有机溶剂，把浓缩物溶解于异丙醇中，再加入富马酸成盐，冷却析晶，得到合格的富马酸替诺福韦二吡呋酯。

具体实施方案

实施例一

在100mL三口瓶中加入15g富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品、50ml乙酸乙酯，然后用40%的碳酸氢钠溶液洗涤有机层，共洗涤3次，每次75ml，使替诺福韦单酯含量小于0.02%，然后用无水硫酸钠干燥3小时，浓缩有机相，向浓缩物中加入45ml异丙醇，将体系温度升高至50~60℃，向其中加入3g富马酸，保温50~60℃，0.5小时，开始降温，保温0~10℃搅拌析晶2小时，过滤，用约0~10℃的异丙醇淋洗，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯的精制品，真空干燥，得到合格产品15g。