[发明专利]一种替比夫定的合成和处理方法

说明书

技术领域

本发明属于属于药物合成和有机化合物合成技术领域，具体涉及替比夫定的合成和处理方法。

背景技术

替比夫定，化学名：2-脱氧-L-胸苷，外观为白色针状晶体，在冷甲醇中微溶，在水中易溶，在丙酮中略溶。

结构式为：

据统计，目前全球约有乙肝感染者3.5亿人，我国约占了其中的1/3(即1.2亿人)，其中有10%为慢性乙肝(CHB)患者，而慢性乙肝患者中约有4%的人最终会发展成肝硬化或肝癌。庞大的慢性乙肝患者人群的药物治疗和生活质量越来越受到社会各界的关注。乙肝抗病毒治疗是一个长期过程，所以抗病毒治疗必须做到“三个减少”，即减少和防止肝硬化、肝癌及其并发症的发生，减少长期使用药物的副作用，我国每年用于治疗乙肝的总费用至少在1000亿元人民币左右，因此抗乙肝病毒药物存在着巨大的市场需求。

目前国际临床治疗乙肝主要是采用干扰素或核苷酸类似物。而我国临床使用的抗乙肝药物基本上可分为三大类，即干扰素类、核苷类和中药类。最近十多年来，核苷酸类似物药物发展迅速，己成为首要的治疗选择。2006年10月25日美国FDA批准了新型的左旋核苷类药物替比夫定(Telbiv-udine)用于治疗慢性乙型肝炎。2007年2月14日我国SFDA也已批准其用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗。替比夫定是目前为止FDA批准的第四个治疗慢性乙型肝炎的核苷酸类似物。替比夫定对乙型肝炎病毒(HBV)的DNA聚合酶具有抑制作用，而对人类DNA聚合酶或其他人类病毒的活性没有影响。毒理学研究表明其无致癌性、无致畸性、无致突变性，亦无线粒体毒性。

专利CN1842535A和它所引用的专利中，描述了替比夫定的诸多合成方法和处理方法。该方法是，以原料2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲甲酰基L-胸苷为原料，以甲醇为溶剂，以甲醇钠为碱催化剂，40-45℃搅拌反应，中间需要补加甲醇钠，为保证反应完全，需反应过夜，反应完毕后用Dowex-H⁺树脂调pH值为3，然后过滤，浓缩得到替比夫定产品，收率为88%。该方法的弊端是，以甲醇钠为碱催化剂，需要反应过夜，反应时间太长；同时用Dowex-H⁺树脂调pH值，操作繁琐，并且生产成本较高，不利于放大生产。

发明内容

本发明是替比夫定的合成方法，是将原料2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲甲酰基L-胸苷在甲醇中加入适量甲醇钠的甲醇溶液反应，然后直接用浓盐酸调pH值，最后用丙酮处理得到产品，收率能达到96%。

具体实施方案

实施例一

将120g原料2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲甲酰基L-胸苷、甲醇2000mL加入反应瓶中，搅拌下加入60g15%的甲醇钠的甲醇溶液，50-60℃下搅拌4-6小时。薄层检测，反应完毕，在保温条件下，加入浓盐酸调pH=6-7，体系澄清，搅拌1-2小时。转移至旋蒸中50℃下蒸干，之后升温至70℃，浓缩至干，得到白色块状固体。

将固体用2000mL丙酮转移至三口瓶中，搅匀后加热回流0.5小时。降温到室温搅拌1.5小时。抽滤，固体用100mL丙酮洗涤，得白色粉末固体，80℃真空干燥12h，得到53.6g产品，收率为96%。