[发明专利]一种pH敏感型载盐酸阿霉素银纳米簇水凝胶及其用途

说明书

一种pH敏感型载盐酸阿霉素银纳米簇水凝胶，其制备方法包括以下步骤：(1)配制AgNO₃溶液，置于微波反应器搅拌加热并逐滴加入半胱氨酸溶液，反应制得银纳米簇分散液；(2)将柠檬酸溶液添加到银纳米簇分散液中，置于小型摇床上，采用紫外光照射，待溶液透明，加入NaHCO₃溶液调节pH后，高速离心，加入盐酸阿霉素粉末，置于高压反应釜中，通入氮气，调节釜内压力与温度，反应得到红色澄清胶状物，即为pH敏感型载盐酸阿霉素水凝胶。本发明选用银纳米簇水凝胶作为载体，包裹盐酸阿霉素，原位注射到肿瘤部位，响应于肿瘤部位pH，从而实现药物缓慢释放，提高肿瘤抑制率，减少心脏毒性。

技术领域

本发明涉及纳米簇水凝胶技术领域，尤其是涉及一种对pH敏感的载药型水凝胶及其制备方法和用途。

背景技术

阿霉素(DOX)是一种蒽环类抗肿瘤药物，可抑制RNA和DNA的合成，抗瘤谱较广，对于乳腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肺癌等多种癌症都有一定治疗效果。盐酸阿霉素为其盐制剂，橙红色疏松状块状物或粉末，易溶于水。阿霉素的毒副作用如，心脏毒性、抑制骨髓造血功能、肾脏毒性等，抑制了阿霉素的进一步应用。为了保证阿霉素的治疗效果，减少毒副作用，众多研究集中于研制阿霉素制剂，包括脂质体，磁性毫微粒及微球，聚合胶束和凝胶缓释剂。

水凝胶是一种三维立体的亲水性聚合物，它既有液体的运动性和流动性，又具有固体的形稳性。水凝胶含有大量水分，对人体不会产生不良免疫反应，具有很好的生物相容性，因而在干细胞和抗癌药物输送，细胞治疗，组织工程等生物医学领域有很好的应用。可注射的水凝胶可以方便地植入人体，不会引起注射部位炎症反应。水凝胶分为pH响应型，温度敏感性，触变型等。pH响应型是药物载体系统最常使用的一个不同组织和细胞的pH值不同，例如，肿瘤细胞pHe 6.5，血液pH 7.4，核内体和溶酶体的pH值甚至更低(约5.0-5.5)。载药水凝胶通过(EPR)效应积聚在肿瘤部位，响应于pHe值(pHe 6.5)，从而实现药物缓慢释放。Chang J.C.等人阿霉素连接于聚磷腈主链上，通过局部注射，有效抑制小鼠体内癌症细胞。Zentner G.M.等人应用ReGel包裹紫杉醇，注射到小鼠瘤内，有效地提高了肿瘤抑制率。

目前阿霉素制剂合成过程中，往往加入各种有机试剂，如交联剂，还原剂及保护剂，这些试剂可能会增加新的毒副反应。同时由于工艺复杂、生产条件苛刻等因素，导致阿霉素制剂包封率不高，且易泄露，进而限制了阿霉素制剂在临床上的应用。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种pH敏感型载盐酸阿霉素银纳米簇水凝胶及其用途。本发明选用银纳米簇水凝胶作为载体，包裹盐酸阿霉素，原位注射到肿瘤部位，响应于肿瘤部位pH，从而实现药物缓慢释放，提高肿瘤抑制率，减少心脏毒性。

本发明的技术方案如下：

一种pH敏感型载盐酸阿霉素银纳米簇水凝胶，其制备方法包括以下步骤：

(1)配制AgNO₃溶液，置于微波反应器搅拌加热并逐滴加入半胱氨酸溶液，反应制得银纳米簇分散液；

(2)将柠檬酸溶液添加到银纳米簇分散液中，置于小型摇床上，采用紫外光照射，待溶液透明，加入NaHCO₃溶液调节pH后，高速离心，加入盐酸阿霉素粉末，置于高压反应釜中，通入氮气，调节釜内压力与温度，反应得到红色澄清胶状物，即为pH敏感型载盐酸阿霉素水凝胶。

步骤(1)中AgNO₃溶液浓度为0.01-0.04mol/L，半胱氨酸溶液浓度为0.05-0.1mol/L，两者体积之比为0.1-1:1，微波反应器的功率为100-200W，搅拌速度为300-1000r/min，反应时间为0.5-1.5h。