[发明专利]一种氟氧头孢酸的合成方法

说明书

本发明涉及一种氟氧头孢酸的合成方法，方法如下：1)由化合物(I)在有机溶剂中，在有机碱催化下和二碳酸二叔丁酯生成化合物(II)，2)在有机溶剂中和N,N’‑二乙基乙二胺的作用下生成化合物(III)，3)通过甲氧基化反应生成化合物(IV)，4)化合物(IV)与四氮唑侧链进行连接得到化合物(V)，5)在三氟乙酸作用下脱去氨基和羧基保护基得到化合物(VI)，6)通过和二氟甲基巯基乙酸活性酯的中间体反应得到氟氧头孢酸(VII)。反应路线如下：本发明提供的方法收率高、反应条件温和、后处理简单方便，四氮唑侧链无须保护，避免了脱保护反应中五氯化磷等危险试剂和苯甲醚等高沸点试剂的使用和金属残留的问题。

技术领域

本发明属于氟氧头孢酸新制备方法，具体涉及一种氟氧头孢酸的合成方法。

背景技术

氟氧头孢钠，又名(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，由日本盐野义制药株式会社开发，为白色至浅黄白色粉末或冻干物。该药对β-内酰胺酶高度稳定，几乎不产生耐药性，而且肾毒性很低，对葡萄球菌、链球菌(肠球菌除外)、肺炎链球菌、消化链球菌、卡他球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌以及拟杆菌等有很好的防治作用。

作为合成氟氧头孢钠的重要中间体，目前合成氟氧头孢酸的方法主要有以下几种：

1、文献(The Journal of Antibiotics.4,p466-476(1985))报道了以7-苯甲酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯为起始原料的氟氧头孢酸合成路线。

该合成路线需要对四氮唑侧链进行保护，反应结束后需要进行柱层析等复杂处理，同时使用SnCl4和PCl5脱保护反应具有剧烈、副产物多等缺点。

2、文献(河北化工.29(5),p27-28(2006))和专利US4532233报道了以发酵产物7α-甲氧基-7β-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯为起始原料的氟氧头孢酸合成路线。虽然该反应路线短，但是反应起始原料昂贵难得，酰氯合成对生产和后处理设备要求高，TiCl4或AlCl3脱保护具有操作复杂、重金属残留严重等问题。

3、专利WO2007105253报道了以发酵产物7-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯酯类化合物为起始原料的氟氧头孢酸合成路线。但是该路线具有收率低，使用和生成有毒物质，中间体不稳定等缺点。

发明内容