[发明专利]一种制备阿米福韦的方法

权利要求书

1.一种结构式为(I)式的阿米福韦的制备方法：

所述阿米福韦的合成路线如下：

包括以下步骤：

步骤(a)：以双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯为起始原料，与对甲苯磺酰氯、多聚甲醛、三乙胺在甲苯中反应生成化合物(ⅰ)；

步骤(b)：以2-氨基-6-氯嘌呤和碳酸乙烯酯为原料，在N，N-二甲基甲酰胺中，经氢氧化钠催化缩合反应生成中间体(Ⅱ)；

步骤(c)：由步骤b)得到的中间体(Ⅱ)与步骤a)得到的化合物(ⅰ)在N，N-二甲基甲酰胺中，在叔丁醇镁的作用下，缩合反应生成中间体(Ⅲ)；

步骤(d)：中间体(III)在三乙胺和N,N-二甲基甲酰胺的存在下与4-甲氧基苯硫酚生成阿米福韦。

2.根据权利要求1所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤(a)：将双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯、三乙胺、多聚甲醛溶于甲苯中，搅拌升温回流反应2h后，停止加热，降至0～5℃，然后加入对甲苯磺酰氯，并维持温度，缓慢滴加三乙胺，滴加完后于15～25℃下，搅拌反应10h后，停止反应；过滤，取滤液，向滤液中加入甲苯，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂即得化合物(i)；

步骤(b)：将2-氨基-6-氯嘌呤、氢氧化钠、碳酸乙烯酯溶于DMF中，然后搅拌下升温至148～152℃，反应5h后停止加热，缓慢降至0～5℃，析出固体，过滤，取滤饼，80℃下真空干燥得到中间体(Ⅱ)；

步骤(c)：将中间体(Ⅱ)、叔丁醇镁加入DMF中，搅拌加热升温至70℃，反应2h后，继续升温至80～90℃，然后向溶液中缓慢滴加化合物(ⅰ)，1h左右滴加完，维持温度继续反应5h，停止反应降至室温，并向溶液中加入冰醋酸，减压蒸馏除去溶剂；然后将残余物溶于二氯甲烷，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体(Ⅲ)；

步骤(d)：将中间体(Ⅲ)溶于DMF中，然后加入4-甲氧基苯硫酚、三乙胺，加热升温至95～100℃，反应2h，停止反应，减压蒸除溶剂；降至室温后，向残余物中加入异丙醇，加热升温至完全溶解后，自然降温析出固体，并向其中加入异丙醚，冷却至0～5℃，维持温度搅拌12h，过滤，并用少量异丙醚淋洗滤饼，将得到的固体于40℃下真空干燥得到白色固体化合物(Ⅰ)，即阿米福韦。

3.根据权利要求1或2所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：步骤(a)中双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯：多聚甲醛：三乙胺：对甲苯磺酰氯的质量比为1:0.5-0.6:2.0-2.4:2.4-2.5。

4.根据权利要求3所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：步骤(a)中双(2,2,2-三氟乙基)亚磷酸酯：多聚甲醛：三乙胺：对甲苯磺酰氯的质量比为1:0.55:2.2:2.4。

5.根据权利要求1或2所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：步骤(b)中2-氨基-6-氯嘌呤：碳酸乙烯酯：氢氧化钠的用量摩尔比为1:1.0-1.3:0.05-0.1，优选1:1.1:0.05。

6.根据权利要求5所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：步骤(b)中2-氨基-6-氯嘌呤：碳酸乙烯酯：氢氧化钠的用量摩尔比为1:1.1:0.05。

7.根据权利要求1或2所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：步骤(c)中，中间体(Ⅱ)：化合物(ⅰ)：叔丁醇镁的用量摩尔比为1:1.1-1.3:0.7-0.9。

8.根据权利要求7所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：步骤(c)中，中间体(Ⅱ)：化合物(ⅰ)：叔丁醇镁的用量摩尔比为1:1.2:0.8。

9.根据权利要求1或2所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：步骤(d)中，中间体(III)理论得量：4-甲氧基苯硫酚：三乙胺的用量摩尔比为1:1.0-1.3:1.5-2.5。

10.根据权利要求9所述的阿米福韦的新型制备方法，其特征在于：步骤(d)中，中间体(III)理论得量：4-甲氧基苯硫酚：三乙胺的用量摩尔比为1:1.2:2.0。