[发明专利]二氢丹参酮I在制备抗肝纤维化药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于医药领域，涉及一种丹参有效成分二氢丹参酮I在制备抗肝纤维化药物中的应用。

背景技术：

肝纤维化是继发于各种病因引起肝损伤之后的组织修复代偿反应。肝纤维化发生时肝星状细胞(HSC)异常活化增殖，导致细胞外基质成分(ECM)大量合成及分泌，ECM合成和降解失衡，破坏肝脏的正常结构与功能。肝纤维化(hepaticfibrosis，HF)是慢性肝病发展为肝硬化甚至是原发性肝癌的必经病理过程。因此，所有导致肝硬化损伤的因素同样是肝纤维化的病因。临床上最常见的病因有病毒感染、乙醇过量摄人、肝内脂肪沉积、毒物等。而在我国，乙型肝炎是导致肝纤维化的主要原因(全国约1.3亿人是HBV携带者，慢性肝炎患者2300万)。传统观点认为，肝纤维化这一疾病是不可逆转的，但是近年来研究发现，无论是消除病因或是应用有效的抗纤维化药物，都可能部分或完全逆转患者及模型动物中的肝纤维化，即肝纤维化在一定程度上是可逆的。这对人类能够有效控制肝脏疾病由肝炎、肝损伤向肝硬化、肝癌的恶性进展具有重大意义。迄今为止，虽然已经发现多种药物具有治疗肝纤维化的作用，但由于这些药物仅针对肝纤维化的病因，且多数不良反应较为严重，因此临床上尚未得到推广及认可，如γ-干扰素能逆转免疫紊乱引起的肝纤维化，但因其具有恶心呕吐、头晕头痛，骨髓抑制等副作用，使得其在临床上应用治疗肝纤维化受到极大的限制。中药作为我国文化瑰宝在治疗肝纤维化上展示出了极大的潜力。我国临床使用的抗肝纤维化药物主要有中药及中成药组成，如扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、鳖甲煎丸、小柴胡汤丸等，上述药物均为中药复方制剂，目前暂无中药单方药物上市。

丹参(Salviamiltiorrhiza)为唇形科植物丹参的干燥根和根茎，是一味常见的中草药，《本草纲目》中记载其具有活血祛瘀、通经止痛、凉血消痈之功效。临床多用于治疗胸痹心痛，脘腹胁痛，心烦不眠，月经不调，疮疡肿痛等症。二氢丹参酮I(DihydrotanshinoneI)为丹参的单体组分之一，CAS号：87205-99-0，分子式C₁₈H₁₄O₃，分子量278.3，分子结构式为：

二氢丹参酮I的药理作用尚未明确阐述，仅有少量文献报道其具有降血脂和放射增敏作用。近年来，本实验室通过对二氢丹参酮I研究发现：作为单药组分，其在体外实验具有良好抗肝纤维化的活性，继而进行了后续的体内研究工作。本实验研究所述二氢丹参酮I的抗肝纤维化作用，迄今尚未见有国内外的相关报道。

发明内容：

本发明提供了二氢丹参酮I在制备抗肝纤维化药物中的应用。

本发明还提供了二氢丹参酮I为有效成分与药学上可接受的载体组成的组合物在制备抗肝纤维化药物中的应用。

本发明利用人肝星状细胞LX-2作为体外研究对象，以real-timePCR、WesternBlot为研究方法，验证了二氢丹参酮I对TGFβ1诱导LX-2细胞中肝纤维化主要标志物的mRNA和蛋白水平均具有显著抑制作用。为进一步确定二氢丹参酮I的抗肝纤维化作用，本发明利用胆总管结扎的SD大鼠模型，并对大鼠肝功能、肝组织病理改变、肝组织纤维化程度、胶原纤维含量及肝纤维化相关标志物进行检测，结果显示，二氢丹参酮I能够有效缓解肝纤维化，改善肝脏功能。

本发明用于抗肝纤维化治疗时，二氢丹参酮I腹腔注射给药安全有效，可为日后制备注射剂提供依据。

本发明临床用药可以制成二氢丹参酮I口服剂型和非口服剂型；口服剂型包括片剂、胶囊、散剂、颗粒等，非口服剂型可以是注射液针剂等。

本发明所述二氢丹参酮I给药剂量可根据患者具体病情、年龄及肝肾功能等因素进行调整。

本发明用于制备抗肝纤维化药物时，其辅料及制备方法可选用药学上可接受的任何形式。

附图说明：

图1-Real-timePCR检测二氢丹参酮I对TGFβ1诱导LX-2细胞中肝纤维化主要标志物mRNA水平的影响

其中：**p<0.01与TGFβ1诱导组(给药浓度为零)相比。

图2-WesternBlot检测二氢丹参酮I对TGFβ1诱导LX-2细胞中肝纤维化主要标志物蛋白水平的影响。

图3-二氢丹参酮I对大鼠肝脏组织病理结构的影响