[发明专利]一种抑制激肽释放酶KLK7的化合物、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别是指一种抑制激肽释放酶KLK7的化合物、制备方法和用途。

背景技术

特应性皮炎(AtopicDermatitis,AD)是一种广泛传播的慢性炎症性皮肤病，特点是干燥、鳞状皮肤、炎症、皮肤渗透性增加，AD病人的皮肤对环境中常见的而对正常人无害的因素也会很敏感从而易于受到表面感染。在过去的30年间工业化国家的特应性皮炎的发病率增长了2到3倍，据估计儿童的特应性皮炎患病率达到了15-30％，成人的特应性皮炎患病率达到了2-10％。由于发病机制的复杂性，对AD的发病机制了解得不多，但皮肤屏障功能紊乱已经被证实是AD发展过程中的关键因素之一。皮肤屏障的稳定依赖于颗粒层的角质形成细胞分化为角质细胞和皮肤表层角质细胞脱落(即脱屑)之间的平衡，皮肤的脱屑过程包括由KLKs参与的桥粒的降解，由于桥粒是角质细胞的粘连蛋白，桥粒的降解则会导致角质细胞脱落而致皮肤脱屑。证据显示，局部或暂时性的KLKs活性控制的失调，是AD病人皮肤屏障稳定缺失的主要原因之一。

KLKs(Kallikreins，激肽释放酶)是具有胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶特异性的丝氨酸蛋白酶，其编码基因定位于19q13.4，编码15个分泌型丝氨酸蛋白酶KLK1-KLK15。已经证明，KLKs存在于正常人的角质层细胞中，目前发现，至少有8种KLK(KLK5,KLK6,KLK7,KLK8,KLK10,KLK11,KLK13和KLK14)存在于人的角质层和汗液中，其中KLK7占总量的40％。KLK7可能是皮肤损伤的一个关键酶，而且在AD病人中它可能参与一个系统性炎症反应，在AD的角质层KLK7升高最为突出，这提示KLK7在AD的发病机制上可能是至关重要的，因此，抑制KLK7的活性对于AD的治疗显得最为重要。

LEKTI(Lympho-epithelialKazal-type-relatedinhibitor,淋巴上皮组织Kazal型相关蛋白抑制剂)是由SPINK5基因编码的丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的成员，LEKTI前体包含一个信号肽和彼此隔开的15个丝氨酸蛋白酶抑制域(D1-D15)，表达后迅速被弗林蛋白酶水解为几个蛋白片段，其中包含D6-D9抑制域的LEKTI能抑制胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、KLK5和KLK7等酶的活性。LEKTI的内源靶至少包括KLK5、KLK7和KLK14，它们共同参与皮肤的脱屑过程。在AD病人，LEKTI表达水平严重降低，导致了KLK7活性的异常升高。尽管LEKTI是表皮内KLK7的天然抑制剂，但作为治疗AD的外用药，其不能透过皮肤角质层，而且其大分子蛋白质的特性也会导致吸收扩散速度过慢、降解速度过快的问题，因而作用非常有限。到目前为止，还没有一种有效的KLK7抑制剂应用于临床。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提出一种抑制激肽释放酶KLK7的化合物、制备方法和用途，抑制激肽释放酶KLK7的化合物能够有效的抑制KLK7的活性，加入适当的辅料和助剂可制备成抑制KLK7活性的药物制剂。

基于上述目的本发明提供的一种抑制激肽释放酶KLK7的化合物，具有式I所示结构：

式I所示化合物的的制备方法包括以下步骤：

步骤1，取式II所示化合物与卤代丙烷在第一溶剂、第一催化剂和加热回流条件下发生亲核取代反应生成式III所示化合物；

步骤2，取式III所示化合物与卤化试剂在溶剂和温度条件下发生卤化反应，式III所示化合物的卤化产物在碱性条件下发生水解反应得到式IV所示化合物；

步骤3，取式IV所示化合物与水合肼在乙醇和加热回流条件下发生缩合反应生成式V所示化合物；

步骤4，取式V所示化合物和式VI所示化合物在第二溶剂、第二催化剂和加热回流条件下发生亲核取代反应生成式VII所示化合物；

步骤5，取式VII所示化合物与拆分剂和无机酸溶液混合，在60-100℃下搅拌1～2.0小时，冷却至室温，过滤，向滤出的固体中加碱即得式I所示化合物；

在本发明的一些实施例中，式VI所示化合物制备方法包括以下步骤：

(1)取式VIII所示化合物与三苯基氯甲烷在第三溶剂、第三催化剂和室温条件下进行氨基保护反应得到式IX所示化合物，所述有机碱为三乙胺或吡啶；

(2)取式IX所示化合物与对甲基苄氯在第四溶剂、第四催化剂和加热回流条件下发生亲核取代反应生成式X所示化合物；