[发明专利]7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种噻吩并嘧啶类化合物的合成工艺，具体涉及一种7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成工艺。

背景技术

噻吩并嘧啶类杂环化合物具有杀菌、除草、杀虫及医药活性,具有广阔的应用前景，尤其噻吩并嘧啶类药物是一种新型的通过抑制SRC家族蛋白激酶的抗肿瘤类药物，此类药物的合成用到一个重要的中间体7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶(即:7-溴-4-氯并噻吩[3,2-D]并嘧啶,CAS号：31169-27-4)，因此研究该中间体的合成方法和工艺改进具有重要意义和应用价值。7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的结构式如下所示。

CN102250111A(公布日2011.11.23)公开了一种7-溴-4-氯噻吩并嘧啶的制备方法，以3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯为原料，通过关环，上溴，氯化等步骤最终合成了7-溴-4-氯噻吩并嘧啶。

虽然上述现有技术公开了一种7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成方法，能够满足一定的需要，但是在本发明的实现过程中，发明人发现上述现有技术方案还存在一些不足和缺点，比如第二步中，上溴的收率为76％，收率偏低，影响总收率，不利于工业上的大规模应用。

因此，对于7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成方法存在进一步的改进和优化需求，这正是本发明得以完成的动力和出发点所在。

发明内容

为了克服现有技术存在的上述技术问题，通过大量的深入研究之后，从而提供了一种7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成工艺，总收率获得明显提高，降低了成本，有利于工业上的大规模应用。

上述目的通过以下技术方案实现，一种7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成工艺，包括以下步骤：

步骤一，将3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺加入到乙二醇甲醚中，加热120℃～140℃回流1～6h，然后旋到溶剂不再减少时加入饱和食盐水，过滤，得到固体4-羟基噻吩并嘧啶；

步骤二，将所述4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠加入溶剂丙酮中，5℃～30℃反应1～9h后，过滤，弃去固体，滤液中加水搅拌，过滤，收集固体，干燥，得到4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶；

步骤三，将所述4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，120℃～130℃加热回流2～13h，然后倒入冰水中，搅拌，有固体生成，过滤，晾干，得到化合物7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶。

优选的，步骤二中，所述4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠的摩尔比为1:(1～1.5):(0.03～0.15)，更优选1:1:0.06。

优选的，步骤二中，15℃反应4h。

优选的，步骤一中，所述3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩尔比为1:1.2，加热130℃回流3h。

优选的，步骤三中，所述4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1:9，125℃加热回流6h。

与现有技术相比，上述技术方案具有如下有益效果:通过在步骤二中增加廉价易得的六偏磷酸钠作为催化剂，实现步骤二中合成4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶这一中间产物的单独收率明显提高，其提高幅度近30％，进而使得最终目标产物7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的总收率也获得了相应幅度的提高，有效降低了成本，适于工业上大规模合成应用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

实施例1

本实施例涉及一种7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成工艺，由以下步骤组成：

步骤一，将1mol的3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和1.2mol甲酰胺加入到溶剂乙二醇甲醚中，3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩尔比为1:1.2，加热130℃回流3h，然后旋到溶剂不再减少时加入50ml饱和食盐水，过滤，40℃干燥得到固体4-羟基噻吩并嘧啶，收率92％，纯度99.2％；