[发明专利]一类对GPR84具有激动作用的化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一类通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法，以及其作为GPR84激动剂工具小分子中的应用，和其在制备治疗败血症的药物中的应用。

技术领域：

本发明涉及一类通式Ⅰ所示对GPR84具有激动作用的化合物及其制备方法，以及其在制备治疗败血症的药物中的用途。

背景技术：

G蛋白偶联受体是一大类膜蛋白受体，有367个人类基因编码相关蛋白，它几乎参与所有细胞生理功能的调节。目前，有许多已知的GPCRs配体如：气体、激素、神经递质、趋化因子等。此外，研究发现许多游离脂肪酸(free fatty acids FFA)为GPCRs的内源性配体，其主要是通过结合游离脂肪酸受体(Free fatty acid Receptors，FFARs)，激活下游一系列细胞通路，从而调节机体生理活动，研究表明FFAs对葡萄糖稳态、脂质的形成、免疫反应等有重要作用(Tomo Yonezawa,等Free Fatty Acids-Sensing G Protein-CoupledReceptors in Drug Targeting and Therapeutics.Current Medicinal Chemistry2013,20(30),3855-3871)。

GPR84(G蛋白偶联受体84)亦是一类膜蛋白受体，由25-35个连续的氨基酸构成七个跨膜α螺旋结构，是最新发现的一类视紫红质样受体。gpr84首先是由Wittenberger用EST(Expressed Sequence Tag)方法克隆得到。人类gpr84位于12号染色体上，鼠类gpr84位于15号染色体上，GPR84主要表达在骨髓、外周血白细胞(包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)中(Timo Wittenberger*,H.C.S.a.S.H.,An Expressed Sequence Tag(EST)Data Mining Strategy Succeeding in the Discovery of New G-Protein CoupledReceptors.JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY 2001,303(3),799-813)在LPS存在的条件下，中链脂肪酸可以通过GPR84显著上调巨噬细胞系RAW264.7细胞中IL-12p40亚基，IL12p40在细胞介导免疫中发挥了重要作用，它能保护Th1而抑制Th2(Wang,J等,Medium-chain fattyacids as ligands for orphan G protein-coupled receptor GPR84.The Journal ofbiological chemistry 2006,281(45),34457-64.)，说明GPR84具有维持Th1和Th2平衡功能，对于多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎等自身免疫性及炎症性疾病有重要意义。此外，肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生与慢性炎症密切相关，当巨噬细胞侵润脂肪组织时可通过分泌细胞因子促进炎症反应的发生，同时脂肪细胞中GPR84表达会增加，显示GPR84也参与了脂肪酸代谢和免疫系统间的交叉调节(Perseghin,G.；Petersen,K.；Shulman,G.I.,Cellular mechanism of insulin resistance:potential links withinflammation.International journal of obesity and related metabolicdisorders:journal of the International Association for the Study of Obesity2003,27Suppl 3,S6-11.)。