[发明专利]一种米格列奈钙的制备新方法

说明书

技术领域

本发明涉及降糖药物的制备方法，具体来说是一种以(S)-2-苄基丁二酸为原料制备米格列奈钙的方法。

背景技术

米格列奈钙(MitiglinideCalcium)，化学名为双(2S)-2-苄基-3-(cis-六氢异吲哚啉-2-羰基)-丙酸一钙二水合物，是由日本橘生制药公司开发的一种Ⅱ型糖尿病治疗药物。相对于传统的糖尿病治疗药物，具有起效更快，半衰期短，疗效更强等优点，既有利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降糖引发的血糖过低，有“体外胰腺”之美称。其结构式如下：

文献报道的合成方法多以(S)-2-苄基丁二酸为原料，按照合成路线的不同主要可分为活性酯法、酰胺法和酸酐法。

活性酯法：1998年Yamaguchi等，2009年曹小辉等报道了活性酯法制备米格列奈钙的方法。

该方法以(S)-2-苄基丁二酸为原料，与羟基化合物反应生成二元活性酯，活性酯与顺式全氢异吲哚发生选择性酰胺化反应；再在碱性条件下水解、成盐得产品米格列奈钙。该方法具有较好的区域选择性，但反应步骤多，操作过程繁琐，产品收率低；再者，合成中要用到较多辅助原料，合成成本高。因而，此条路线不适合工业化生产。

酰胺法：专利CN1844096A报道了酰胺法制备米格列奈钙的方法。

该方法以(S)-2-苄基丁二酸为原料，与咪唑、顺式全氢异吲哚经“一锅法”反应得到米格列奈酸；再经成盐得产品米格列奈钙。“一锅法”避免了中间体的分离与提纯，简化了实验操作，但二元酰胺活性差，与顺式全氢异吲哚酰胺化反应收率较低。另外，该方法同样存在用到较多辅助原料而成本较高的问题，而且事实上所得产品中仍存在异构体副产物。

酸酐法：专利CN1680321A、CN102101838A报道了酸酐法合成米格列奈钙的方法。

该方法以(S)-2-苄基丁二酸为原料，在乙酸酐条件下脱水生成(S)-2-苄基丁二酸酐，酸酐与顺式全氢异吲哚发生酰胺化反应生成米格列奈酸；再经成盐得产品米格列奈钙。该方法工艺简洁，不足之处是酰胺化反应步骤区域选择性差，所得产品存在异构体副产物，产品纯化困难。这也是该法虽然路线简洁，成本低，但没有工业化的原因。所以，如果提高了该法酰胺化反应的区域选择性，或把酰胺化的副产物分离出来，提高产物纯度，最终得到合格产品，则该法无论从工艺简洁方面，还是原料成本方面都优于活性酯法与酰胺法。

发明内容

本发明的目的在于克服上述已有米格列奈钙制备方法的不足，对现有酸酐法进行改进与优化，即对酰胺化产物米格列奈酸a及其异构体副产物b进行分离纯化，进一步将异构体副产物b转化为米格列奈酸a，由所得米格列奈酸a制备目标产物米格列奈酸钙。提供了一种工艺简洁，生产成本低，收率高，副产物异构体可控的米格列奈钙的制备新方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案包括如下步骤：

(1)以(S)-2-苄基丁二酸为原料，乙酸酐存在下，非质子溶剂中加热脱水生成(S)-2-苄基丁二酸酐；

(2)(S)-2-苄基丁二酸酐与顺式全氢异吲哚经酰胺化反应生成米格列奈酸a及其异构体副产物b；

(3)利用米格列奈酸a与其异构体副产物b在非质子溶剂中溶解度的差异，将米格列奈酸a与其异构体副产物b分离；

(4)在非质子溶剂中加热将米格列奈酸的异构体b部分转化为米格列奈酸a，冷却滤出未转化的米格列奈酸的异构体b；采用前述方法，再将滤出的未转化的米格列奈酸的异构体b部分转化为米格列奈酸a，分出b，如此转化、分离3～5次，合并滤液，脱溶剂得米格列奈酸a；

(5)所得米格列奈酸a，经酸碱成盐、盐交换得产品米格列奈钙。

所述步骤(1)中使用的非质子溶剂是指甲苯或异丙醚，优选甲苯。

所述步骤(2)中的反应温度优选-10～5℃；顺式全氢异吲哚与(S)-2-苄基丁二酸酐摩尔量比优选1.05～1.15。

所述步骤(3)中非质子溶剂是指苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯中的一种，或多种的混合溶液。优选乙酸乙酯。

所述步骤(4)中非质子溶剂是指苯、甲苯、二甲苯中的一种，或多种的混合溶液。优选甲苯。

所述步骤(4)中米格列奈酸的异构体b转化为米格列奈酸a反应是个平衡反应，每次只能部分转化，所以要多次转化，分离。

所述步骤(4)中米格列奈酸的异构体b转化为米格列奈酸a反应温度为50-180℃。优选在溶剂回流温度下进行。