[发明专利]一种(S)-2-苄基琥珀酸的制备方法

说明书

一种(S)‑2‑苄基琥珀酸的制备方法本发明涉及一种由(R)‑2‑苄基琥珀酸制备(S)‑2‑苄基琥珀酸的方法，在含有(R)‑2‑苄基琥珀酸的碱性水溶液中，加入EDTA可以有效消旋。利用本发明提供的方法，可以从米格列奈钙生产过程中产生的2‑苄基琥珀酸R‑α‑苯乙胺盐的溶液出发，制得(S)‑2‑苄基琥珀酸，进一步提高经济效益。

技术领域

本发明涉及一种由(R)-2-苄基琥珀酸制备(S)-2-苄基琥珀酸的方法，属于医药技术领域。

背景技术

米格列奈钙由日本橘生药品工业株式会社合成，2002年12月申请用于Ⅱ型糖尿病患者控制餐后血糖，2004年4月在日本上市。与瑞格列奈、那格列柰以及传统磺酰脲类药物相比，具有以下优势：（1）作用机制新颖，起效更快，作用持续时间更短；（2）疗效更强；（3）给药灵活；（4）安全性高，耐受性好。

(S)-2-苄基琥珀酸是合成米格列奈钙的关键中间体。其制作成本的高低，直接影响到米格列奈钙的制作成本。专利US6133454、WO9901430、WO9832727报道了米格列奈钙的制备方法主要的合成路线如下：

该制备方法的关键原料之一(S)-2-苄基琥珀酸的合成路线如下：

该路线需要拆分，(S)-2-苄基琥珀酸的收率约80%，有20%的(S)-2-苄基琥珀酸和100%的(R)-2-苄基琥珀酸损失在拆分母液中，造成严重的浪费和污染。

发明内容

本发明的目的是提供一种利用回收的(R)-2-苄基琥珀酸制备(S)-2-苄基琥珀酸的方法。

本发明的技术方案是一种(S)-2-苄基琥珀酸的制备方法，其特征在于，

（1）向含有(R)-2-苄基琥珀酸盐的碱性水溶液中加入EDTA，加热条件下促使(R)-2-苄基琥珀酸消旋，待(R)-2-苄基琥珀酸与(S)-2-苄基琥珀酸的比例接近1:1时，调pH至酸性，得到固体2-苄基琥珀酸；

（2）将上步得到的2-苄基琥珀酸与R-α-苯乙胺在乙醇中成盐，所得固体经酸游离、结晶、过滤、干燥得S-苄基琥珀酸。

根据本发明，步骤（1）所述的碱性水溶液，所用的碱选自无机碱或有机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、三乙胺，更优选氢氧化钠或氢氧化钾。

根据本发明，步骤（1）所述的加热条件，加热温度为20-60^oC，优选30-40 ^oC。

根据本发明，步骤（2）按照已公开的拆分条件进行操作即可实现，例如中国专利200610011970.7。

根据本发明，以米格列奈钙生产过程中产生的2-苄基琥珀酸R-α-苯乙胺盐的乙醇溶液为起始物料，也可以进行上述反应。具体的：