[发明专利]1-(2-(碳酰肼取代基团)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物及制备方法

说明书

1‑(2‑(碳酰肼取代基团)‑1H‑吲哚‑5‑基)‑3‑取代脲衍生物及制备方法，涉及脲衍生物。制备方法：合成丙酮酸乙酯对硝基苯腙；制备5‑硝基吲哚‑2‑羧酸乙酯；制备5‑氨基‑1H‑吲哚‑2‑羧酸乙酯；制备5‑异氰酸基‑1H‑吲哚‑2‑羧酸乙酯；制备5‑(3‑(4‑甲氧基‑2‑甲基苯基)脲基)‑1H‑吲哚‑2‑羧酸乙酯；制备1‑(2‑(碳酰肼基)‑1H‑吲哚‑5‑基)‑3‑(4‑甲氧基‑2‑甲基苯基)脲；合成1‑(2‑(碳酰肼取代基团)‑1H‑吲哚‑5‑基)‑3‑取代脲衍生物。1‑(2‑(碳酰肼取代基团)‑1H‑吲哚‑5‑基)‑3‑取代脲衍生物可在制备抗肿瘤药物中应用。

技术领域

本发明涉及脲衍生物，尤其是涉及一类1-(2-(碳酰肼取代基团)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物及制备方法。

背景技术

细胞经过长期进化、发展并建立了一套精密的分子调控机制来维持细胞周期的有序进行。肿瘤细胞的最基本特征则表现为细胞周期异常和细胞无限增殖。随着分子生物学深入发展,细胞周期调控的分子机制逐渐为人们所认识。这其中处于核心地位的是称为细胞周期依赖性激酶家族(cyclin-dependent kinases,CDKs)，它是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。CDKs家族按其在胞内功能不同分为两类：调控细胞周期CDKs和调节基因转录的CDKs。作为真核基因转录调控过程中的关键因子,正性转录延伸因子b(positive transcriptionelongation factor b,P-TEFb)主要是由CDK9及其调节蛋白CycT1组成的异源二聚体。在调节基因转录的过程中，CDK9能够磷酸化RNA聚合酶Ⅱ中CTD区域的Ser2以及负性转录延伸因子，促进转录的进行。研究表明，转录调控特别是P-TEFb中CDK9活性调节是目前疾病如肿瘤等治疗的重要靶点。因此设计合成具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低等优点的CDKs抑制剂是目前研究的热点。

本申请人在中国专利CN104860866A中公开5-(取代碳酰氨基)-1H-吲哚-2-碳酰肼衍生物及其制备方法和应用。制备方法：1)合成中间体丙酮酸乙酯对硝基苯腙；2)制备中间体5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯；3)制备中间体5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；4)制备中间体5-(取代碳酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；5)制备中间体5-(取代碳酰氨基)-1H-吲哚-2-碳酰肼；6)制备N'-取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基)-1H-吲哚-2-碳酰肼衍生物。所述一类N'-取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基)-1H-吲哚-2-碳酰肼衍生物可在制备预防或治疗涉及CDK9受体相关疾病药物中应用。反应成本低，产率高，反应过程简单易控制，具有抗癌活性。

本申请人还在中国专利CN104829597A中公开1H-吲哚-2-碳酰肼衍生物及其制备方法和用途。制备方法：1)合成中间体丙酮酸乙酯对硝基苯腙；2)制备中间体5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯；3)制备中间体5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；4)制备5-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；5)制备5-(4--(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-碳酰肼；6)制备N'-取代甲基亚基-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-碳酰肼衍生物。可在制备预防或治疗涉及CDK9受体相关疾病药物的用途。

发明内容

本发明的第一目的在于提供具有新结构的一类1-(2-(碳酰肼取代基团)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物及其制备方法。

本发明的第二目的在于提供所述一类1-(2-(碳酰肼取代基团)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

所述1-(2-(碳酰肼取代基团)-1H-吲哚-5-基)-3-取代脲衍生物的结构式为：