[发明专利]一组具协同效应的抗菌肽及其应用

说明书

本发明公开了一组具协同效应的抗菌肽，所述抗菌肽选自下述序列中的任一个氨基酸序列：SEQ ID N33、SEQ ID N35。本发明所述的抗菌肽，兼具高协同效应与高效广谱抑菌作用；本发明所述的抗菌肽高效、低毒；与抗生素联用可形成更加高效的抗菌组合物，部分组合物可令抗生素用量减少128倍。本发明所述的抗菌肽及由上述抗菌肽得到的抗菌肽‑抗生素组合物，在抗菌剂、防腐剂、饲料添加剂中有潜力应用。

技术领域

本发明涉及药物应用领域，尤其涉及抗菌肽在抗菌剂、防腐剂、饲料添加剂中的应用以及抗菌肽与抗生素形成组合物后在抗菌药物、饲料添加剂中的应用。

背景技术

随着我国养殖业规模化和集约化的发展，抗生素作为主要的饲料添加剂与治疗药物，得到了越来越广泛的应用。然而，滥用抗生素造成产品及环境中抗生素的残留和蓄积，严重的影响了我国养殖业的发展。国家为此陆续出台法规，限制抗生素在养殖业中的使用范围与用量。寻找减少或取代抗生素使用的新型绿色饲料添加剂具有很大的实用意义。

抗生素的过量应用，导致养殖业中出现的耐药菌与泛耐药菌的种类与数量不断提高。临床分离的耐药菌如MRSA也与抗生素滥用有关。我们需要找到一种能有效杀死临床常见的耐药细菌，且不易诱导细菌耐药的方法。

抗菌肽(antimicrobial peptides)由20-60个氨基酸残基构成，分子量在2000-7000左右，是古老而广泛存在于生物界中的一种活性多肽，是纯天然的抗菌活性成分。1972年，Boman在北美天蚕的血淋巴中发现了具有抗菌作用的多肽，这类抗菌肽被命名为天蚕素(Cecropins)。后来，人们发现抗菌肽是生物非特异性免疫的重要组成部分,细菌、真菌、原虫、植物、动物、乃至人类都能产生抗菌肽。依据不同的蛋白质序列组成和结构特点，抗菌肽可分为：α-螺旋型(α-helix)，β-折叠型(β-sheet)，富含脯氨酸类(pro-rich)，环化类(loop)。已发现的抗菌肽作用机理包含桶板模型、环形孔模型，地毯模型等。抗菌肽的抗菌作用机制与传统抗生素不同。传统抗生素针对的是病原体的受体，作用靶点单一，抗生素靶点的改变会令抗生素失效。病原微生物的基因突变常能改变抗生素的靶点，产生耐药菌株。抗菌肽是一类多靶点的药物，目前发现的作用机理有破坏细胞膜、抑制生物大分子的合成、抑制胞内酶活性等，病原微生物难以获得抗药性，因为需要改变的靶点太多了。抗菌肽多靶点的作用机制，极大减少耐药菌株产生。抗菌肽抗菌谱广，具有抗多重耐药菌，真菌的作用，部分抗菌肽还具有抗病毒和肿瘤细胞的功能。

虽然人们对抗菌肽进行了广泛与深入的研究，目前仍没有任何一类抗菌肽药物上市销售。其原因在于，现在所发现的抗菌肽虽然广谱性很好，但活性并不够强。常见的抗生素，其活性一般比抗菌肽高一个数量级。这就大大限制了抗菌肽的实际应用，我们需要提高抗菌肽的活性，拓展其应用范围，促使抗菌肽尽早实现产业化。

申请人在前期研究中，设计得到了一组具有高抗菌活性，低毒性的抗菌肽，其中含脯氨酸铰链结构与α-螺旋序列，能够结合细菌胞内大分子，起到快速杀菌的作用。

为了进一步扩大抗菌肽的应用范围，本发明在前期研究的基础上，进一步优选得到两个新抗菌肽。我们的新抗菌肽抗菌作用强，复合抗生素氨苄西林、卡那霉素、环丙沙星可起到协同增效作用，降低抗生素的使用量。对抗菌肽的杀菌曲线与纸片法实验证实了上述多肽的抗菌活性。

发明内容

本发明提供一组兼具高抗菌活性与高协同效应的抗菌肽，作为饲料添加剂、化妆品防腐成分、抗菌药物的应用以及上述抗菌肽与抗生素形成组合物后在抗菌药物与饲料添加剂中应用。本发明的有益效果是:本发明所述的抗菌肽，兼具高协同效应与高效广谱抑菌作用；本发明所述的抗菌肽高效、低毒；与抗生素可形成更加高效的抗菌组合物，令抗生素用量减少4-128倍。显著降低抗生素用量，减轻现有抗菌药物的滥用而导致畜牧业生产及临床上耐药菌不断增加的状况。

本发明所述的抗菌肽，可在抗菌剂、防腐剂、饲料添加剂领域拓宽抗菌肽类物质的用途。