[发明专利]一种奥拉帕尼的晶型及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及晶型领域，尤其涉及一种奥拉帕尼的晶型及其制备方法和应用。

背景技术

奥拉帕尼，化学名为4-[3-(4-环丙烷羰基哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮，英文名为Olaparib，结构式如下：

奥拉帕尼(Olaparib)是由阿斯利康(AstraZeneca)的全资子公司KuDOS制药公司研发的一种小分子，强效口服PARP抑制剂，它通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促进肿瘤细胞凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效，主要用于治疗乳腺癌基因一号(BRCA-1)、乳腺癌基因二号(BRCA-2)的基因突变癌，给基因主要存在于乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌。

奥拉帕尼属于难溶性药物，常常制备成固体制剂给药，而对于晶型药物的固体制剂来说，制剂的稳定性以及溶出度与原料药的晶型有很大的关系，目前，由库多斯药物有限公司在CN101528714B中公开了奥拉帕尼无溶剂化物的晶型A，其X-射线粉末衍射图(2θ)在12.0°、17.8°、21.1°、22.3°、29.2°、10.5°、14.0°、21.7°、24.3°、26.1°存在特征峰，DSC显示在210.1℃±1℃存在吸热峰，该晶型稳定性好，但是其粒度较大，不利于奥拉帕尼从制剂中溶出。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种奥拉帕尼的晶型及其制备方法和应用，本发明提供的晶型奥拉帕尼的粒度小，溶出速度快。

本发明提供了一种奥拉帕尼的新晶型，其特征在于，使用CuK_α辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在22.9±0.5，23.4±0.5，21.0±0.5，17.1±0.5，17.3±0.5，14.2±0.5，15.0±0.5，13.5±0.5，18.6±0.5，20.6±0.5，10.2±0.5，20.3±0.5，21.9±0.5，25.8±0.5，26.5±0.5有衍射峰。

本发明还提供了一种本发明所述的晶型的奥拉帕尼的制备方法，包括：

1)将奥拉帕尼与溶剂混合回流，得到奥拉帕尼溶液，

所述溶剂为正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或几种；

2)将奥拉帕尼溶液过滤，冷却，得到所述的奥拉帕尼晶型。

优选的，所述奥拉帕尼与所述溶剂的用量比为1g:(8～20)mL。

优选的，所述冷却为自然冷却。

优选的，所述步骤2)还包括将得到的所述奥拉帕尼晶型干燥，

所述干燥的温度为40～70℃。

本发明还提供了一种奥拉帕尼的混合晶型，包括本发明所述的晶型的奥拉帕尼。

本发明还提供了一种治疗癌症的药物，包括本发明所述的晶型的奥拉帕尼或本发明所述的混合晶型的奥拉帕尼，以及药学上可接受的赋形剂。

优选的，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。

优选的，所述药物的剂型为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、糊剂、缓释制剂或控释制剂。

优选的，所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、乳化剂和防腐剂中的一种或几种。

与现有技术相比，本发明提供了一种新晶型的奥拉帕尼，使用CuK_α辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在22.9±0.5，23.4±0.5，21.0±0.5，17.1±0.5，17.3±0.5，14.2±0.5，15.0±0.5，13.5±0.5，18.6±0.5，20.6±0.5，10.2±0.5，20.3±0.5，21.9±0.5，25.8±0.5，26.5±0.5有衍射峰，且本发明所述的晶型奥拉帕尼的粒度为D₅₀为2.45微米，粒度较小，进而使得其作为制剂时，溶出速度快，提高了产品的药效；且本发明提供的制备方法简单，得到的晶型奥拉帕尼性能也稳定。

附图说明

图1为本发明实施例1制备得到的新晶型奥拉帕尼的X-射线衍射图；

图2为本发明实施例1制备得到新晶型奥拉帕尼的DSC图；

图3为对比例1制备得到的晶型A奥拉帕尼的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式