[发明专利]一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法

权利要求书

1.一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮与格氏试剂反应得到(D)-二氟代苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚，（2）步骤（1）得到的(D)-二氟代苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚依次与三甲基碘化亚砜、1,2,4-三氮唑和对甲苯磺酸，采用一锅法反应得到(2R,3R)-2-二氟代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇，（3）步骤（2）得到的(2R,3R)-2-二氟代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇与甲基磺酰氯在碱性条件下生成目标化合物(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷，其中，所述格氏试剂是2,4-二氟苯基溴化镁或者2,5-二氟苯基溴化镁，所述(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮的结构式为，n=1~5。

2.根据权利要求1所述的一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）按如下方法进行：将叔丁醇钾的四氢呋喃溶液滴加到三甲基碘化亚砜和1,2,4-三氮唑的DMF溶液中形成溶液a，然后将步骤（1）得到的化合物(D)-二氟代苯丙酮-2-(2-四氢吡喃)醚的DMF溶液滴加到a溶液中，得到b溶液，b溶液在80~90°C下反应生成（2R,3R）-1-(1,2,4三氮唑基)-2-二氟代苯基-3-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁醇，再加入淬灭剂淬灭，然后加入对甲苯磺酸脱去保护基团四氢吡喃得到(2R,3R)-2-二氟代苯基-1-(1,2,4-三氮唑基)-2,3-丁二醇。

3.根据权利要求1所述的一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中加入的碱是三乙胺。

4.根据权利要求1所述的一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮按照以下步骤合成：（1）N₂保护下，D-乳酸甲酯与环烷仲胺在30~60°C下以环烷仲胺作为溶剂反应，制得关键中间体(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-羟基-1-丙酮，其中，D-乳酸甲酯与环烷仲胺的摩尔比为1:1~1:1.3，（2）N₂保护下，中间体(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-羟基-1-丙酮溶于有机溶剂中，与3,4-二氢吡喃以有机强酸作为催化剂，室温反应，制得化合物(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-(2-四氢吡喃基)氧-1-丙酮，其中(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-羟基-1-丙酮与催化剂的摩尔比为1：0.05~0.1，(D)-1-(1-环烷仲胺基)-2-羟基-1-丙酮与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1:1~1.4，有机强酸为对甲苯磺酸或者甲磺酸，有机溶剂为四氢呋喃。

5.根据权利要求4所述的一种抗真菌药物中间体(2R,3S)-1-(1,2,4-三氮唑基)-2-二氟代苯基-2,3-环氧丁烷的合成方法，其特征在于，所述环烷仲胺为四氢吡咯。