[发明专利]一种氢溴酸沃替西汀的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机药物合成领域，具体涉及一种氢溴酸沃替西汀的合成方法。

背景技术

沃替西汀，英文名为Vortioxetine，化学名为：1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)-苯基]哌嗪，是由丹麦灵北制药公司(Lundbeck）和日本武田制药公司(Takeda）共同研发的一种新型抗抑郁的药物，2013年9月该药物获得FDA批准上市，商品名称为Brintellix，2013年12月，该药物在欧盟批准上市。其化学结构式如下：

。

该药通过2种作用机制的联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制。体外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白(SERT)抑制剂。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强大脑特定区域神经递质——血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平，用于治疗成人重性抑郁障碍。

氢溴酸沃替西汀化合物专利WO03029232于2002年10月2日申请。专利中报道的氢溴酸沃替西汀的合成路线如下：

方法1

原研灵北制药申请的专利WO03029232报道的合成路线，以邻二氯苯、哌嗪和2,4-二甲基溴苯为原料合成，该路线收率非常低，且反应条件苛刻，所用的原料价格昂贵，实验操作复杂，不利于工业化生产。

方法2

灵北制药在专利WO2007144005报道了一条合成路线，该路线以2,4-二甲基苯硫酚、邻溴碘苯、哌嗪为起始原料合成沃替西汀，该路线原料易得，收率较高，但产物纯度较低，杂质较多。

方法3

专利WO2007144005还报道了另外一条合成路线，与方法2类似，该路线采用Boc-哌嗪代替哌嗪，减少了副产物的生成。

方法4

专利WO2013102573报道了一条沃替西汀的合成路线，该路线采用一锅煮的方法，收率较高，反应仅需一步，但是产物纯度偏低，不易提纯。

综合以上几条合成路线，合成方法中用到了价格昂贵的钯催化剂，和膦配体，反应条件较为苛刻，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种氢溴酸沃替西汀的合成方法，该工艺路线简单，原料廉价易得，反应条件温和，收率较高，适合工业化生产。

一种氢溴酸沃替西汀的合成方法，包括以下步骤：

步骤1，邻硝基苯硫酚与2,4-二甲基卤代苯在缚酸剂的作用下缩合得到2-(2,4-二甲基苯基硫基）硝基苯；

步骤2，2-(2,4-二甲基苯基硫基）硝基苯在酸性条件下经还原得到2-(2,4-二甲基苯基硫基）苯胺；

步骤3，2-(2,4-二甲基苯基硫基）苯胺与二(2-氯乙基）胺盐酸盐环合得到沃替西汀；

步骤4，沃替西汀与氢溴酸成盐即得氢溴酸沃替西汀。

进一步地，步骤1中所用缚酸剂为氢化钠、氢化钙或者氢化锂，优选氢化钠；所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者二氧六环，优选四氢呋喃。

步骤1中，反应结束后，需要对反应物依次进行蒸除溶液、加甲苯和水进行萃取处理。

步骤1中，2,4-二甲基卤代苯选自2,4-二甲基碘苯或2,4-二甲基溴苯。

步骤1中，邻硝基苯硫酚、2,4-二甲基卤代苯与缚酸剂的摩尔比范围是1：（0.7～1.4）：（0.8～1.5）。

步骤2中，所用还原剂为铁、锌或者锡；所述酸性条件为氯化铵溶液。

步骤2中，2-(2,4-二甲基苯基硫基）硝基苯与还原剂的摩尔比范围是1：2～6，反应温度40～70℃，反应时间1～10小时。

步骤3中所用溶剂为甲苯、二甲苯或者乙腈。

步骤3中2-(2,4-二甲基苯基硫基）苯胺与二(2-氯乙基）胺盐酸盐的摩尔比为1：0.8～1.2。

在一个实施方式中，本发明的合成路线如下式所示：

本发明的合成路线具有反应条件温和，原料易得，产品收率、纯度均较高，适合工业化生产等优点。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例12-(2,4-二甲基苯基硫基）硝基苯的合成