[发明专利]一种地塞米松磷酸钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种地塞米松磷酸钠的制备方法。

背景技术

地塞米松磷酸钠，化学名为16α-甲基-11β，17α，21三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-磷酸酯二钠盐，是一种肾上腺皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用。作用机理为：（1）抗炎作用：能减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。能够抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。（2）免疫抑制作用：包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。还可降低免疫复核物通过基底膜，并能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。

地塞米松磷酸钠主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病，多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒。恶性淋巴瘤的综合治疗。在肌注后1小时即可达血药峰浓度，且其血浆蛋白结合率较其它皮质激素类药物低，故临床常用其注射液抑制剂。

现有的地塞米松磷酸钠的制备方法工艺复杂、成本较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺简单、成本低廉的地塞米松磷酸钠的制备方法。

本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种地塞米松磷酸钠的制备方法，包括以下步骤：

1）、开环反应：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为-10℃～0℃，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液；

2）、重结晶：向醋酸地塞米松溶液中加入甲醇进行重结晶得到醋酸地塞米松；

3）、碱催化水解：将步骤2）得到的醋酸地塞米松加入到Na₂CO₃和甲醇中，反应温度20℃～30℃，反应时间10min后得到地塞米松；

4）、焦磷酰氯酯化：将步骤3）得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯；

5）、中和成盐反应：将步骤4）得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度20℃～30℃，反应时间1h得到地塞米松磷酸钠。

本发明所使用的试剂均为现有试剂，其中HF为氢氟酸，DMF为二甲基甲酰胺，本发明制备地塞米松磷酸钠的步骤简单，原料易得，反应条件温和，适合于工业化生产，且成本低廉。

进一步地，步骤1）中醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为1～2:92～95:44～50。

进一步地，步骤3）中醋酸地塞米松、Na₂CO₃、甲醇的摩尔比为1～2:4～8:214～220。

进一步地，步骤4）中地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为1～3:5～8:19～25。

进一步地，步骤5）中地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为1～2:2～5:169～175。

综上，本发明的有益效果是：

本发明制备地塞米松磷酸钠的步骤简单，原料易得，反应条件温和，适合于工业化生产，且成本低廉。

具体实施方式

下面结合实施例，对发明作进一步地的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1：

一种地塞米松磷酸钠的制备方法，包括以下步骤：

1）、开环反应：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为-10℃，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液，醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为1:92:44；

2）、重结晶：向醋酸地塞米松溶液中加入甲醇进行重结晶得到醋酸地塞米松；

3）、碱催化水解：将步骤2）得到的醋酸地塞米松加入到Na₂CO₃和甲醇中，反应温度20℃，反应时间10min后得到地塞米松，醋酸地塞米松、Na₂CO₃、甲醇的摩尔比为1:4:214；

4）、焦磷酰氯酯化：将步骤3）得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯，地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为1:5:19；