[发明专利]一种氨基酸修饰的聚合物纳米水凝胶药物载体的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体为一种氨基酸修饰的聚合物纳米水凝胶及其制备方法。进而应用于抗癌药物负载与治疗。本发明方法包括在溶剂中加入单体、引发剂和交联剂，经回流沉淀聚合制备得到高均匀度的聚合物纳米水凝胶凝胶微球；室温下通过碳二亚胺偶联方法，得到修饰各种氨基酸的聚合物纳米水凝胶；该可聚合物纳米水凝胶作为药物载体，用于抗癌药物负载。本发明制备工艺清晰简洁，反应条件温和；得到的纳米水凝胶药物载体在模拟生理环境的缓冲溶液中分散性好，可通过选择带不同侧基的氨基酸，达到修饰多种官能团的目的，进而改变载体的亲/疏水性和电荷性质；修饰所用的氨基酸属于人体内固有的成分，在增强药物载体的体内循环时间、降低载体生物毒性方面有良好的前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氨基酸修饰的聚合物纳米水凝胶及其制备方法。

背景技术

在各种药物载体中，聚合物纳米水凝胶是一种理想的药物载体。它具有较大的表面积、可控的几何尺寸、丰富的功能基团和良好生物相容性等显著特点，能运载小分子药物、多肽、基因等。作为一种通过物理或者化学交联的三维高亲水性的聚合物网络，水凝胶最接近于人体各种组织细胞的形态，在某种意义上，人体各种组织都是具有不同含水量的凝胶。其中，化学交联的纳米水凝胶的高度亲水性和胶体稳定性使得它是一种理想的药物传输载体。

现代的修饰技术赋予纳米载体更多样的性质，并进一步影响其在人体内的分布和作用效果。由于不同氨基酸携带侧链基团不同，修饰了氨基酸的载体可以具有不同程度的亲/疏水性、不同性质和密度的表面电荷，以及其他功能基团。由于所述氨基酸均为天然氨基酸，修饰后的载体在生物相容性方面有较好的前景。例如通过屏蔽纳米粒子的部分表面电荷、提高它们的亲水性来减少网状内皮系统的清除作用；延长体内循环时间以减少负载药物在正常器官处的非特异性聚集和毒性，增加靶向至肿瘤部位的效率，避免人体内蛋白的吸附作用，以此避免巨噬细胞的摄取。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够改变载体的亲/疏水性和电荷性质的聚合物纳米水凝胶药物载体及其制备方法。

本发明提供的聚合物纳米水凝胶，是经过氨基酸修饰的聚合物纳米水凝胶，可作为药物载体。

上述氨基酸修饰的聚合物纳米水凝胶药物载体的制备方法，具体步骤为：

第一步、用回流沉淀法制备聚合物纳米水凝胶：在乙腈中加入聚合单体、引发剂和交联剂，反应温度为80℃—100℃，回流沉淀聚合，反应时间为1.5—2h；离心除去溶剂和未反应单体，用乙腈洗涤2-3次，即得到聚甲基丙烯酸纳米凝胶微球；若需制备空心纳米水凝胶，将模板粒子同单体一同加入，聚合后溶去模板即可；

第二步：用碳二亚胺偶联法修饰氨基酸：将第一步得到的纳米凝胶微球，加入一定比例的活化试剂（如EDC），室温下先在溶剂中进行活化反应，再和氨基酸（NSH）反应，过夜，即得到氨基酸修饰的聚合物纳米水凝胶。

本发明中，修饰反应所用的各物料按重量份额计为：聚合物单体：溶剂：活化试剂：NSH=1：（25~110）：（0.2~1.6）：（0.12~2.4）；聚合物单体物质的量：氨基酸物质的量=1:（0.5~1.5）。

本发明中，所用聚合单体选自甲基丙烯酸(MAA)，丙烯酸(AA)，丙烯酰胺(AM)，N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)，N-2-羟丙基-甲基丙烯酰胺(HPMA)，甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)，聚乙二醇甲基丙烯酸酯(OEGMA)，磷酸甲基丙烯酸乙二醇酯(EGMP)，乙烯基咪唑(VIM)，乙烯基苯硼酸(PVPBA)，乙烯基吡咯烷酮(VP)，也可以是两者不同组合共聚。

本发明中，所用的引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)，所用的交联剂为N, N’-双(丙烯酰)胱胺(BACy)，N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(MBA)，或二甲基丙烯酸锌(ZDMA)。