[发明专利]高纯度颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工医药领域，涉及兽药原料药的制备技术，特别是涉及一种高纯度盐酸氨丙啉颗粒型的制备方法。

背景技术

球虫病是一种对家禽肠道有损害的寄生虫病，是许多商业化家禽养殖者所惧怕的一种疾病，死亡损失在20％以上是很普遍的现象，可以导致家禽肉和蛋生产出现严重损失。20世纪50年代启用了化学合成抗球虫药尼卡巴嗪，药物防治就成为球虫病最有效、最便捷、最常用的方法。

全世界每年球虫药的消费量3.2亿美元左右，随着养殖业的发展和球虫病对养殖业的影响，抗球虫病药类的需求量将逐年增长。盐酸氨丙啉又名盐酸安普罗铵，默克公司的Rogers等于上世纪60年代首次研制成功。它易溶于水，性质稳定，在室温及40℃以下保存5年无变化，而且具有毒性小，安全范围大，残留小和无需停药期等优点。近年来由于球虫病对许多种药物产生了严重的抗药性，导致许多防治失败的案例，由于盐酸氨丙啉具有独特的作用机制，通过可竞争性抑制球虫对硫胺的摄取，抑制了球虫的发育，目前广泛用于世界各国，全球年需求量在1000吨以上，美国辉宝(以色列KOFFOLK有限公司)为全球盐酸氨丙啉的主要供应商，其产能与市场占有率达全球的1/2。

目前主流的商业化盐酸氨丙啉生产路线如下所述：

1)、以丙烯腈为原料，和甲酸甲酯在甲醇钠存在的条件下，反应生成半缩醛；

2)、以丁腈为原料，在酸性条件下和甲醇反应制备得到甲氧基丁亚胺，再与氨气的反应生成盐酸丁脒；

3)、半缩醛与盐酸丁脒缩合反应生成得到4-氨基-(5-甲氧基甲基)-2-丙基嘧啶；

4)、在氯化氢体系下，4-氨基-(5-甲氧基甲基)-2-丙基嘧啶和2-甲基吡啶进行取代反应，得盐酸氨丙啉粗品；

5)、粗品用溶剂进行精制，干燥后得盐酸氨丙啉成品。

盐酸氨丙啉，可加工成注射剂或口服预混剂，通常是和其它药物进行复配，以提高其药效或扩大其使用范围。

由于使用成本相对较高，盐酸氨丙啉的主要市场还是在欧美等发达国家，他们对质量要求高，特别是在溶剂残留、相关杂质、灼烧残渣和产品粒径等指标方面，常规的生产工艺根本无法达到他们的要求。

常规的盐酸氨丙啉粗品的精制，通常是以异丙醇为溶剂进行打浆洗涤，以除去2-甲基吡啶等杂质。由于没有全溶解过程，许多机械杂质(包括无机盐)都无法除去，很难生产出符合USP要求的产品，主要体现在：产品外观差(主要是色泽呈土黄色)，黑点等机械杂质多。

为了解决目前现有技术中存在的杂质含量高的技术难题，发明人在发明过程中曾进行过如下的实验：

本发明人尝试通过甲醇为溶剂，在加热条件下将盐酸氨丙啉粗品溶解于甲醇，加活性炭脱色，减压蒸馏浓缩，冷却离心甩干得到盐酸氨丙啉湿品，双锥或气流干燥后得成品。经过甲醇溶解和活性炭脱色精制，所得盐酸氨丙啉主含量、相关杂质和灼烧残渣等指标都非常优异，但又产生了氯甲烷和二甲醚溶剂残留超标的问题。通过发明人实验发现，在氯化氢体系中，甲醇跟氯化氢在高温下反应会产生氯甲烷，甲醇自身缩合产生二甲醚，因此导致盐酸氨丙啉溶剂残留超标的问题。

本发明人又尝试通过水作为溶剂，在加热条件下将盐酸氨丙啉粗品溶解于水中，加活性炭脱色，减压蒸馏浓缩，冷却离心甩干得到盐酸氨丙啉湿品，双锥或气流干燥后得成品。经过水溶解和活性炭脱色精制，所得盐酸氨丙啉主含量、相关杂质和灼烧残渣等指标都非常优异，溶剂残留问题也得到解决。但是盐酸氨丙啉在水中和在有机溶剂中的结晶条件不同，晶型也不同，在水中的结晶无定形颗粒，溶解性差，而在溶剂中结晶所得呈针状结晶，因此它们的溶解性差异很大。虽然现有文献没有说明哪种晶型更好，但从实际使用来说，客户更希望用在溶剂中结晶出来的盐酸氨丙啉。

常规工艺(以甲醇为溶剂进行精制的工艺)所生产的盐酸氨丙啉微粉，容易团聚结块、流动性差、溶解性不好，而且跟其它原料的混合比较困难，均匀性问题得不到解决，操作过程中粉尘也非常多。因此，欧美客户要求改进工艺，希望能够提供流动性好、不团聚结块、溶解性好的颗粒状产品。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种高纯度盐酸氨丙啉颗粒的制备方法。该盐酸氨丙啉颗粒型不容易团聚结块、流动性好、溶解性好、产品纯度高，不存在溶剂残留超标的风险。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种高纯度(含量＞99％)颗粒型盐酸氨丙啉的制备方法，依次包括以下步骤：

1)、室温下，将盐酸氨丙啉粗品溶于水中，得盐酸氨丙啉溶液Ⅰ；