[发明专利]人类细胞因子CCDC134在自身免疫性疾病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及分子生物学及免疫学技术领域，细胞因子的新用途，具体涉及人类细胞因子CCDC134在制备CD4⁺T细胞功能异常介导的相关疾病中作为标志物和/或治疗药物方面的应用。

背景技术

人类细胞因子CCDC134（Coiled-Coil Domain Containing 134）是本专利的发明人2008年在国际上首先报道的具有功能活性的新分子。在前期工作中，已证实CCDC134是一个经典分泌蛋白，在MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase）信号通路的转录调节中发挥重要负向调控作用（Huang J,et al. Cell Mol Life Sci.2008.65(2):338-349）；CCDC134又可作为一个核蛋白，与其相互作用蛋白hADA2a (human Transcriptional Adaptor 2a)共同组成核蛋白复合物，发挥对p53基因转录活性的调节作用(Huang J,et al. Chinese Sci BμLl. February,2011. Vol.56.No.4-5: 397–405)。该基因在哺乳动物中进化保守，与已知的人类基因或蛋白没有同源性，编码229个氨基酸，蛋白分子量为26kDa，具有糖基化修饰位点，人与小鼠氨基酸序列同源性为89%，而去掉信号肽的分泌形式，二者的氨基酸序列同源性更高达95%。

人类细胞因子CCDC134的基因在多种正常组织、胎儿组织、肿瘤组织都有表达，说明其为人体自身重要的一个分泌蛋白（Huang J, et al. Cell Mol Life Sci.2008.65(2):338-349）。前期研究表明人类细胞因子CCDC134的或小干扰RNA可用于制备预防和/或治疗肿瘤、感染、造血功能障碍、自身免疫病等的药物，尤其是MAPK信号途径相关的肿瘤、炎症及神经系统疾病等。然而相关实验结果仅表明该细胞因子对淋巴细胞增殖有一定影响作用，并可能在T淋巴细胞发育和B淋巴细胞成熟过程中发挥一定的作用，促进T淋巴细胞活化，同时可能影响巨噬细胞抗细菌免疫的功能。

对于人类细胞因子CCDC134的研究虽然取得了一定进展，但其功能仍然未全面开发，例如在免疫学方面，目前的研究仅表明其对CD8⁺ T细胞具有一定的促进活化、增殖和特异性杀伤作用，发挥抗肿瘤效应。

发明内容

为了进一步研究人类细胞因子CCDC134的生物学活性及作用机理，开发其临床应用价值，本发明通过更加深入的研究发现，其可以在某些CD4⁺ T细胞亚群功能异常介导的自身免疫性疾病方面发挥特殊的作用。

以往的研究表明人类细胞因子CCDC134的重组蛋白作用于人外周血淋巴细胞或小鼠脾脏单细胞悬液，可以明显促进CD8⁺ T细胞的活化和增殖；之后将小鼠CD4⁺ T和CD8⁺ T细胞分离纯化后直接用CCDC134重组蛋白作用，发现CCDC134蛋白可以直接作用于CD8⁺ T细胞的活化，促进其增殖和增强抗原特异性杀伤活性；但对混合CD4⁺ T细胞的活化和增殖没有明显效应。由于研究结果显示重组CCDC134蛋白直接作用于CD8⁺ T细胞，发挥较强的免疫调节作用，以致认为其对于机体的免疫系统影响仅作用于CD8⁺ T细胞。

而本研究发现，人类细胞因子CCDC134能够抑制naïve CD4⁺ T细胞的增殖，也能促进naïve CD4⁺ T细胞向Th1和/或Treg细胞分化，因此其可以应用于CD4⁺ T细胞相关的自身免疫性疾病。

基于此研究成果，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了人类细胞因子CCDC134在自身免疫性疾病中的应用，是以该细胞因子的基因或蛋白质作为检测标志物，制备CD4⁺ T细胞亚群功能异常介导的自身免疫性疾病的检测试剂。

人类细胞因子CCDC134的基因和蛋白质序列均为已知，其在NCBI中对应的mRNA和蛋白质的记录号分别为NM_024821和NP_079097，其基因的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示，蛋白质的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。

作为优选方案，以上所述的应用中，所述CD4⁺ T细胞亚群为Th1和/或Treg。