[发明专利]五元杂环（或酰胺）-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物和用途

说明书

技术领域

本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及用于治疗细菌感染的五元杂环(或酰胺)-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物和用途，特别是涉及五元杂环(或酰胺)-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物在制备抗菌药物中的应用。

背景技术

20世纪后半期，随着抗生素的广泛使用，人类对致病菌的控制水平得到了极大的改善；随之而来的细菌耐药问题，也日渐凸显。耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和全耐药的鲍曼不动杆菌(Ab)给感染类疾病的临床治疗带来了极大的挑战，细菌耐药正在严重威胁着人类治疗医院和社区普通感染的能力。

目前新型抗生素的发现速度明显下降，而开发难度和成本日益增加，因此急需开创一种新的抗菌药物发现模式，从天然产物及其衍生物中寻找先导物不失为抗菌药物研发的一条快捷途径。苦参碱是一种喹诺里西啶类天然生物碱，来源于豆科植物苦参的干燥根、植株、果实以及山豆根的地上部分，苦参碱及其衍生物13-甲氧基苦参碱对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌和白色念珠菌具有一定的抑制作用^[1]，以甘草查尔酮A为代表的黄酮类化合物的抗菌活性亦早已得到证实^[2]，但它们的抗菌活性总体较弱，不适合作为抗菌药物直接使用。五元杂环(或酰胺)是药物化学研究中经常使用的连接基团，其中1,2,3-三唑类化合物作为药效团，可耐受体内的酸、碱、氧化还原等苛刻条件^[3]，提升药效，改变药物的代谢动力学性质，实现离子调节的功能等^[4]，已引起人们足够的重视。

本发明提供一种化学合成的五元杂环(或酰胺)-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物和用途。实验证明，该三元轭联物体系对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、大肠杆菌(E.coli)、鲍曼不动杆菌(Ab)、绿脓杆菌(P.aeruginosa)的最低抑菌浓度MIC达到微摩水平，其抗菌效果不仅明显优于苦参碱和查尔酮配伍使用，而且强于我们前期研究的苦参碱-查尔酮二元杂合物，因此本发明的五元杂环(或酰胺)-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物作为抗菌药物用于临床抗感染治疗领域具有重大的潜在价值。

参考文献

[1]张爱君，张彩芳，王秀青，等.苦参碱和氧化苦参碱体外抑菌浓度研究[J].宁夏医科大学学报，2011,33(9)：855-856.

[2]SinghP,AnandA,KumarV.Recentdevelopmentsinbiologicalactivitiesofchalcones:Aminireview[J].EurJMedChem,2014,85:758-777.

[3]HaiderS,AlamMS,HamidH.1,2,3-Triazoles:scaffoldwithmedicinalsignificance[J].InflammationandCellSignaling,2014,1:1-12.

[4]AgalaveSG,MaujanSR,PoreVS.Clickchemistry:1,2,3-triazolesaspharmacophores[J].ChemAsianJ,2011,6(10):2696-2718.

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有高效抗菌活性的五元杂环(或酰胺)-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物。

本发明的第二个目的是提供一种五元杂环(或酰胺)-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物作为抗菌药物的用途。

本发明的目的主要通过以下技术方案实现：

一种五元杂环(或酰胺)-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物具有下述结构：

其中，R为羟基、烷氧基、氨基、硝基、6个碳原子以下直链或支链烃基中的一种；X为内酰亚胺环1,2,3-三唑环四氢1,3-噁唑环酰胺基团中的一种；Y为O，S，N原子中的一种；n＝1-3。

一种五元杂环(或酰胺)-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物在制备抗菌药物中的应用。

本发明所涉及的五元杂环(或酰胺)-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物在抗菌方面有显著的效果，可用于预防和治疗MRSA，P.aeru，E.coli，Ab等临床常见致病菌。

附图说明

图1为本发明实施例1中7-羟基黄酮的制备工艺流程图。

图2为本发明实施例2中7-炔丙氧基黄酮的制备工艺流程图。

图3为本发明实施例3中7-炔丁氧基黄酮的制备工艺流程图。