[发明专利]小檗碱在制备治疗胃癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及小檗碱医药用途，具体涉及其在治疗胃癌的用途。

背景技术

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤，亚洲日本、韩国及我国是胃癌高发区，我国每年新发病例约40万例，占世界总发病例数的42％(中国实用内科杂志,2014,34(4):408-415)，每年约有16万人死于胃癌。早期胃癌的发现率低，多数收治的胃癌为进展期胃癌，单纯手术常难以根治，化疗在胃癌综合治疗中发挥重要作用，成为治疗胃癌的主要手段之一，但治疗效果仍不尽如人意(中国肿瘤临床,2010,37(3):171-175；复旦学报,2002,29(4):323-325)。因此，寻找新的高效、低毒的药物用于治疗胃癌迫在眉睫。

近年来，植物来源的抗肿瘤药物重新引起了人们的关注，据统计目前的抗肿瘤药物大约有30％来源于自然资源和天然化合物的衍生物。它们不仅具有独特的生理活性，较好的疗效和较低的毒性，更是为化学合成、化学修饰提供了新颖独特的化学结构(Journal of Natural Products,2007,70(3):461-477)。

小檗碱(Berberine)又称黄连素，是从毛茛科植物黄连(Coptidis Rhizoma)的干燥根茎中提取的一种异喹啉类生物碱，是我国历史悠久的传统药物之一，据文字记载已有3000多年的药用历史，临床上主要用于治疗胃肠道疾病。近年来研究发现，小檗碱在自身免疫性疾病、糖尿病、抗心律失常等领域同样具有治疗价值(Arthritis&Rheumatology,2011,63(4):949-959；European Journal of Pharmacology,2009,606(1-3):262-268；Carcinogenesis,2011,32(1):86-92)。此外，小檗碱还具有抗肿瘤活性，多项研究表明小檗碱对乳腺癌、结肠癌、肝癌等多种肿瘤细胞具有明显的 抑制效果(中国中药杂志,2007,32(10):881-934；Journal of Ethnopharmacology,1999(66):227-233；Journal of Cellular Biochemistry,2010(109):329-338)。

自噬(Autophagy)是细胞内的物质成分利用溶酶体被降解过程，为真核细胞所特有，负责长寿蛋白和一些细胞器的降解利用。自噬是细胞对内外环境压力变化的一种反应，对于维持蛋白代谢平衡及细胞环境稳定起重要的作用，在某些情况下自噬还可诱导细胞死亡，被认为是区别于细胞凋亡(Ⅰ型程序性死亡)的另一种细胞程序性死亡形式(Ⅱ型程序性死亡)。肿瘤的发生常常伴随着细胞内外环境的紊乱，而自噬在维持细胞环境稳态方面发挥着重要的作用。因此，自噬与肿瘤密切相关。

mTOR(Mammalian target of rapamycin,mTOR)激酶是氨基酸、ATP和激素的感受器，对细胞生长具有重要调节作用，是自噬的负性调控分子，并发挥“门卫(gatekeeper)”作用(Current Opinion in Cell Biollogy,2005,17(6):596-603)。mTOR激酶可以通过直接或间接促进Apg13磷酸化，而使其不能与Apg1结合，从而抑制自噬的发生；其也可以直接抑制ATG1激酶的活性来抑制自噬的发生(Molecular Biology of the Cell,2009,20:1991-2003)。雷帕霉素(Rapamycin)通过抑制mTOR的活性，发挥抑制p70S6(p70核糖体S6激酶)活性而诱导自噬发生的作用(Cancer,2004,100(4):657-666；Nature Reviews Cancer,2004,4(5):335-348)。mTOR激酶位于Akt/PKB下游，其将Akt/PKB介导的生长因子信号途径与自噬途径整合到一起，成为自噬调节的枢纽(Current Medicinal Chemistry,2013,20(15):1923-1945)。