[发明专利]一种环索奈德混悬鼻喷剂组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种糖皮质甾体激素混悬鼻喷剂,尤其涉及环索奈德一水合物混悬鼻喷剂组合物。属于制药技术领域。

背景技术：

人鼻腔是药理活性组份吸收的有效器官。从八十年代起，随着科技水平的不断提高，经鼻腔黏膜吸收来发挥药理活性组份的局部或全身治疗作用的新制剂—统称鼻腔给药系统(Nasal Drug Delirery System)的研究与开发进展迅速。

鼻腔喷雾剂(Nasal Spray)是近年发展的鼻腔给药新剂型。药理活性组份与辅料溶液(或混悬液)灌装在一个能高度雾化且具有精确定量阀门的容器内，采用手动揿压给药。鼻腔喷雾剂具有使用方便、作用迅速、吸收良好等优点。所以，鼻腔喷雾剂新剂型的问世，受到广大患者和临床医师的高度评价。

糖皮质甾体激素是治疗过敏性疾病最常用的药物之一。使用含激素药物的鼻腔喷雾剂已成功用于过敏性(包括季节性或非季节性)鼻炎的预防和治疗。例如，有常用的布地奈德鼻喷剂、糠酸莫米松鼻喷剂、丙酸氟替卡松鼻喷剂等。

环索奈德是一种新型糖皮质激素，由德国Altana公司研发，2004年环索奈德气雾剂在澳大利亚批准上市，之后陆续在美、欧、日等国家和地区上市。该公司还研究了环索奈德混悬鼻喷剂，2008年环索奈德混悬鼻喷剂首先在美国上市，之后陆续在欧、日等国家和地区上市。

目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。

文献JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES,VOL.97,NO.9,2008，P3765、EP929566、WO2008062450、WO2008035066、WO2007092574、US2010120737、EP2022796等报道了环索奈德存在无水环索奈德无定形物、4种无水环索奈德结晶多晶型(I、II、III、IV)和环索奈德甲醇溶剂化物。环索奈德 晶型I的XRD谱图如WO2008062450附图1所示。环索奈德晶型II的XRD谱图如WO2007092574附图1和WO2008062450附图2所示。环索奈德晶型III的XRD谱图如WO2008062450附图3所示。环索奈德晶型IV的XRD谱图如WO2007092574附图2所示。目前没有关于环索奈德一水合物的研究和报道。

我们在开发环索奈德原料药的时候，对其晶型情况进行了深入的研究，并参考文献的方法制备了无水环索奈德无定形物、环索奈德结晶多晶型I和II，没有得到环索奈德结晶多晶型III和IV。例如，通过重复WO2007092574对比实施例1以及实施例2和3，发现得到的都是环索奈德晶型II，未得到环索奈德晶型IV。通过重复WO2008062450实施例8，发现得到的是环索奈德晶型I，未得到环索奈德晶型III。通过连续10天高温、高湿、光照的影响因素实验发现，在上述环索奈德多晶型中，只有环索奈德晶型II的晶型稳定，XRD谱图没有发生变化(详见说明书附图1)；在高温下环索奈德晶型I会向环索奈德晶型II转变(详见说明书附图4)；在光照和高湿下环索奈德无定形物的XRD谱图会出现明显的衍射峰(详见说明书附图5)。另外，我们过滤分离出市售环索奈德鼻喷剂 中的环索奈德原料，进行X射线粉末衍射测定，发现其也为晶型II。

经过试验，发现采用环索奈德晶型II制备的混悬鼻喷剂，在25℃±2℃，60％RH±5％RH相对湿度下储藏24个月，出现团聚现象。因此，制备一种稳定性更高的环索奈德混悬鼻喷剂变得非常重要。

本发明的目的是为了克服环索奈德鼻喷剂存在的上述技术问题。

发明内容

本发明提供了一种环索奈德混悬鼻喷剂组合物，经过稳定性试验考察，该全新的环索奈德一水合物混悬鼻喷剂与环索奈德晶型II制备的混悬鼻喷剂相比，表现出更好的稳定性，药物团聚程度降低。

本发明涉及一种环索奈德混悬鼻喷剂组合物，其特征在于含有作为活性成分的环索奈德一水合物、水、助悬剂以及其他辅料，所述其他辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、抑菌剂中的一种或几种。

所述的一种环索奈德混悬鼻喷剂，其特征在于所述的环索奈德一水合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1、9.0、11.2、12.8、15.0、16.2、16.9、20.7处有特征峰。