[发明专利]提高氨苄西林钠纯度的精制方法在审
申请号: | 201510782703.9 | 申请日: | 2015-11-13 |
公开(公告)号: | CN105384755A | 公开(公告)日: | 2016-03-09 |
发明(设计)人: | 张冬梅;王文笙;张淑婷;胡明珠;唐磊;王小丹 | 申请(专利权)人: | 山东鲁抗医药股份有限公司 |
主分类号: | C07D499/68 | 分类号: | C07D499/68;C07D499/16;C07D499/18 |
代理公司: | 青岛发思特专利商标代理有限公司 37212 | 代理人: | 耿霞 |
地址: | 272001 山*** | 国省代码: | 山东;37 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 提高 氨苄西林 纯度 精制 方法 | ||
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种提高氨苄西林钠纯度的精制方法。
背景技术
氨苄西林钠,化学名称(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。
氨苄西林钠是一种广谱半合成青霉素类抗生素,通过抑制细菌细胞壁的合成来达到杀菌效果,为白色或类白色粉末或结晶,无臭或微臭,味微苦,有引湿性。对溶血性链球菌、肺炎链球菌和不产青霉素酶葡萄球菌具较强抗菌作用。
氨苄西林钠的合成方法主要有溶媒结晶法和冻干法两种,均在市场上有销售,由于本品疗效确切,应用较为广泛,是深受医患者欢迎的药品之一。大量的研究已经证明,青霉素类药品是比较容易引起过敏反应的一类抗生素,其引起过敏的主要因素就是里面含有的二聚物等高分子聚合物类有关物质,且过敏反应的发生率与该高分子聚合物杂质的含量密切关联,而氨苄西林钠在生产的控制及存放过程中的异常均有可能引起高分子聚合物等有关物质的超标,造成药品不合格或在合格边缘,用到病人身上将会引起严重的后果,目前,尚没有文献报道该物质降低该二聚体或高分子聚合物的重结晶过程。
发明内容
本发明的目的是提供一种提高氨苄西林钠纯度的精制方法,本方法工艺简单,反应条件温和,易于工业化生产,所得产品二聚物低,产品纯度高,降低了临床病人的不良反应发生率,提高病人的依从性,有利于疾病的治疗。
为了实现上述目的,本发明采用的技术方案为:
本发明提高氨苄西林钠纯度的精制方法,包括以下步骤:
1)溶解:将纯化水与水溶性有机溶剂在搅拌下加入氨苄西林钠粗品中,搅拌至完全溶解,得到溶液A;
2)除杂:向溶液A中加入活性炭和氧化铝搅拌,脱色20~60min,微孔过滤膜过滤,脱除杂质,得到滤液B;
3)结晶:在搅拌下将滤液B滴加到预冷至-10~-25℃的结晶试剂中,控制滴加时间为30~40min,滴加完毕后保温-15~-10℃,养晶2~3h;
4)后处理:将上述结晶后的中间产物进行过滤,再用有机洗涤剂对所得晶体进行洗涤,40~45℃下真空干燥,得到高纯度氨苄西林钠白色结晶。
所用氨苄西林钠与纯化水、水溶性有机溶剂、活性炭、氧化铝、结晶试剂、有机洗涤剂的重量比为1:(1.5~3.0):(0.5~1.5):(0.01~0.05):(0.03~0.07):(25~40):(5~10)。
所述的水溶性有机溶剂为C3~C10的烷基酮、C1~C4的烷基醇或乙腈中的一种。
所述活性炭为767针用活性炭。
所述氧化铝为γ-氧化铝。
所述结晶试剂为酮类或醇类溶剂中的一种。
所述酮类为C3~C10的烷基酮,所述醇类为C1~C4的烷基醇。
所述有机洗涤剂为酮类或醇类溶剂中的一种或两种的组合。
所述酮类为C3~C10的烷基酮,所述醇类为C1~C4的烷基醇。
所述有机洗涤剂的温度控制为-10~5℃。
本发明的有益效果为:本发明提高氨苄西林钠纯度的精制方法,所得产品二聚物低,产品纯度高,降低了临床病人的不良反应发生率,提高病人的依从性,有利于疾病的治疗;此外该方法工艺简单,反应条件温和,所得产品流动性好,易于分装,易于工业化生产。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式,所述的实施例是为了进一步描述本发明,而不是限制本发明。
实施例1
本发明提高氨苄西林钠纯度的精制方法,包括以下步骤:
1)200ml三口瓶,加乙腈10ml,纯化水30ml,降温至0℃,搅拌下加入粗品氨苄西林钠20g,搅拌至完全溶解,得到溶液A;
2)向溶液A中加入γ-氧化铝1.0g,767针用活性炭0.5g,脱色20min,微孔过滤膜过滤,得到滤液B;
3)1000ml四口瓶,加无水乙醇600ml,降温至-10℃,将滤液B缓慢滴加到搅拌的乙醇中,慢慢有析出白色结晶,40min滴加完毕,滴加完毕后保温-10℃,搅拌3h养晶;
4)过滤,用-10℃无水乙醇洗涤,再用-10℃丙酮洗涤,40℃真空干燥,得氨苄西林钠精品17g,纯度99.2%,二聚物0.03%,收率85%。
实施例2
本发明提高氨苄西林钠纯度的精制方法,包括以下步骤:
1)200ml三口瓶,加乙腈10ml,纯化水30ml,降温至5℃,搅拌下加入粗品氨苄西林钠20g,搅拌至完全溶解,得到溶液A;
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