[发明专利]一种用于纯化公斤级达比加群酯游离碱的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于纯化公斤级达比加群酯游离碱粗品的方法，具体化合物是指3-(2-(4-脒基 (正己氧基羰基)-苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙 酯，所述化合物的主要用途是制备抗凝血药物甲磺酸达比加群酯。

背景技术

甲磺酸达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，主要用于全髋/膝关节置换术后DVT 的预防、降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险。目前，中国65岁以上的老龄人口超过1.5 亿，而据统计，65岁以上人口中血栓病的患病率在20％左右。而中国每年新增ACS(急性冠脉综合症) 患者超过100万，死于ACS的患者超过30万。因此本产品未来市场前景良好。

我方按照专利US98802623.6，Hauel，NorbertH.在JournalofMedicinalChemistry，以及YuChen 在2013年HETEROCYCLES杂志报道的方法，由脒化中间体酰化制备达比加群酯游离碱(克级)，通过乙 酸乙酯重结晶方法，可以得到合格的产品。但是随着实验规模的放大(公斤级)，出现了新的杂质， 原有的方法不能降低新杂质(杂质B)的含量，鉴于此杂质属于未知杂质，其药理毒理性质还属于未 知，因此必须摸索新的纯化方法来降低其含量。

预期杂质产生机理如下：

发明内容

针对现有技术的不足，本发明设计了一种纯化公斤级达比加群酯游离碱粗品的方法，通过实验验 证，确定了合适的反应条件范围，包括具体的试剂种类和用量等。通过以上手段，在使本反应在保持 收率的同时，合理控制杂质的含量，得到高纯度的产品，减少了后续实验中除去杂质的难度。

运用本发明，可使达比加群酯游离碱产品纯度高于已知发明专利，最终产品中所有杂质含量均少 于0.1％。

本发明的技术方案如下：

按照专利US98802623.6，YuChen在HETEROCYCLES和Hauel，NorbertH.在JournalofMedicinal Chemistry发表文献的制备方法上，即通过3-(2-(4-脒基-苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基) -1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯进行合成制备3-(2-(4-脒基(正己氧基羰基)-苯氨基) 甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯，并使用乙酸乙酯进行第 一次重结晶，即得到达比加群酯游离碱粗品。

然后进行如下步骤进行纯化除杂：

(1)使用二氯甲烷溶解达比加群酯游离碱粗品，所用质量为达比加群酯游离碱粗品质量的4-6倍。

(2)使用硅胶或者硅藻土对达比加群酯游离碱的二氯甲烷溶液进行纯化，所用硅胶或者硅藻土的 质量为达比加群酯游离碱质量的10-50％。

实验表明：

使用一定量的硅胶或者硅藻土可满足实验要求，在保证产率的前提下，可有效去除杂质；用量太 高会降低产品收率，太低则会降低纯化效率。

附图说明

图1：未进行纯化的达比加群酯游离碱粗品HPLC谱图

图2：按照实施例一进行纯化的达比加群酯游离碱精制品HPLC谱图

图3：按照实施例二进行纯化的达比加群酯游离碱精制品HPLC谱图

图4：按照实施例三进行纯化的达比加群酯游离碱精制品HPLC谱图

图5：按照实施例四进行纯化的达比加群酯游离碱精制品HPLC谱图

图6：按照实施例五进行纯化的达比加群酯游离碱精制品HPLC谱图

图7：按照实施例六进行纯化的达比加群酯游离碱精制品HPLC谱图

图8：按照比较例一进行纯化的达比加群酯游离碱精制品HPLC谱图

图9：按照比较例二进行纯化的达比加群酯游离碱精制品HPLC谱图

图10：按照比较例三进行纯化的达比加群酯游离碱精制品HPLC谱图

具体实施方式

实施例一