[发明专利]化合物I和化合物II及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤癌症疾病预防和治疗的技术领域，更具体地说，涉及化合物I和化合物II及其制备方法和应用。

背景技术

恶性黑色素瘤是来源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，是皮肤癌中常见的恶性肿瘤，转移性强，目前主要的治疗方法是放疗、化疗和手术治疗，然而，传统的治疗并不能将其彻底治愈，随着肿瘤免疫学、分子生物学的发展，对肿瘤进行免疫治疗已成为人们研究的热点。Toll样受体(Toll like receptors,TLRs)是一类重要的模式识别受体，属于Ⅰ型跨膜蛋白，在各种免疫细胞上有表达，TLRs在激发先天性免疫和适应性免疫反应过程中发挥重要作用。TLRs的激动剂作用于抗原递呈细胞，比如树突状细胞(Dendritic Cell，DC)，促进细胞因子的产生，从而更好的激发免疫反应。TLR7(Toll like receptor 7)是Toll样受体之一，TLR7的配体主要是病毒核酸成分，也可以识别一些合成的小分子激动剂，TLR7被激活后能够引发较强的免疫反应。T7(第一反应物)是深圳大学深圳合成生物学工程实验室合成的一种化学小分子TLR7受体的激动剂，据研究表明T7具有提高先天性免疫的能力，在体外作用于骨髓来源的树突状细胞能够迅速产生炎症介质TNF-α和IL-12以及作用于淋巴细胞迅速产生IFN-γ和IL-12，其中T7的来源和制备过程参考文献“Local administration of a novel Toll-like receptor 7agonist in combination with doxorubicin induces durable tumouricidal effects in a murine model of T cell lymphoma”Journal of Hematology&Oncology.2015,Mar 4；8(1):21.doi:10.1186/s13045-015-0121-9)”。利尿酸(Ethacrynic acid,EA，第二反应物)又叫依他尼酸，是一种利尿剂，有文献表明，利尿酸具有多种抗肿瘤效应，但无法激发特异性的抗肿瘤细胞免疫反应，使得其抗肿瘤效应差、副作用大，肿瘤细胞反复复发生长。

乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，患者大部分是女性，并且晚期患者易发生转移。目前，乳腺癌的治疗方式主要是手术治疗、放疗、化疗，然而放疗和化疗在杀伤癌细胞同时也会杀伤正常细胞，严重破坏了机体的免疫系统。肿瘤生物治疗是肿瘤治疗的第四种方式，肿瘤免疫治疗是肿瘤生物治疗中比较有应用前景的一种治疗方法，而这种治疗对乳腺癌也是比较好的一种治疗方法。肿瘤免疫治疗的目的是激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力，诱导机体产生有效识别肿瘤相关抗原的免疫细胞，从而控制和杀伤肿瘤细胞。ROR1(Receptor-tyrosine-kinase-like orphan receptor，第三反应物)是一个典型的Ⅰ型孤儿受体酪氨酸激酶样表面蛋白，研究发现许多人源癌细胞系表达ROR1，ROR1在乳腺腺癌中高表达，但是正常乳腺组织不表达ROR1，ROR1的表达与肿瘤生长有关，ROR1表达越高，肿瘤生长越快。据文献报道，ROR1的表达与乳腺腺癌早期转移、复发及预后密切相关，ROR1表达越高转移、复发的概率越高并且预后越差，高表达ROR1的患者无转移生存期比低表达患者短，阻碍ROR1的表达能有效抑制癌细胞向肺部转移，因此ROR1可以作为肿瘤治疗的靶点，但是ROR1的免疫原性较弱，不能激发先天性免疫。

发明内容

本发明的目的在于提供结构式为式I和式II的化合物及其制备方法和应用，即化合物I和化合物II及其制备方法和应用，具体是提供由T7(第一反应物)和EA(第二反应物)偶联得到的结构全新的式I的化合物，并由式I的化合物联合ROR1(第三反应物)共价得到全新的式II的化合物，解决了现有技术中的EA和ROR1无法诱导免疫反应而引起的治疗效果差及带来的不良反应等问题。

本发明解决技术问题所采用的技术方案是：一种式I的化合物，具有如下结构式：

上述式I化合物的制备方法，包括如下步骤：

S1、将第一反应物和第二反应物利尿酸溶于反应溶剂中，加入HBTU苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、三乙胺和催化剂4-二甲氨基吡啶，室温下搅拌反应；

S2、反应完成后将反应液倒入水中，抽滤，滤渣经水洗、干燥得到式I的化合物。