[发明专利]富马酸沃诺拉赞的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞的制备工艺，属于药物合成领域。

背景技术

富马酸沃诺拉赞(Vonoprazanfumarate)是由日本武田公司开发的钾离子竞争性酸阻滞剂,于2014年12月26日在日本上市，商品名为Takecab,用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除。其化学名称为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐。其结构式如下：

目前，富马酸沃诺拉赞已有几种合成路线报道：

1)专利WO2007026916报道的合成路线如反应式1所示：

反应式1：

此法合成步骤繁琐，合成过程中使用液溴有毒、氯化氢气体腐蚀设备；将酯还原为醇，醇再进一步氧化成醛，反应不易控制，产品收率低，杂质多，不适合工业大规模生产。

2)专利CN102421753报道以下合成路线，如反应式2所示：

反应式2：

该路线采用将氰基还原为醛制得，但反应操作步骤繁琐，杂质多；部分路线同反应式1，使用了有毒试剂液溴及腐蚀设备的气体氯化氢，依然不适合工业化大生产。

发明内容

本发明目的在于提供一种富马酸沃诺拉赞的制备工艺，该制备工艺路线简单、反应条件温和、操作简便易行，适宜于大规模工业化生产。

根据本发明提供的方法，富马酸沃诺拉赞的制备工艺包括以下步骤：

a、将邻氟苯乙酮(Ⅱ)

与醋酸铵在有机溶剂中回流制备中间体邻氟苯乙烯胺(Ⅲ)

b、中间体邻氟苯乙烯胺(Ⅲ)与2-溴丙醛在有机溶剂及一定温度下反应，制备中间体5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯(Ⅳ)

c、中间体5-(2-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯(Ⅳ)与3-吡啶磺酰氯反应，制备5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅴ)

d、中间体5-(2-氟苯基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅴ)在非极性溶剂中回流，自由基引发剂条件下，与N-溴代琥珀酰亚胺进行取代反应，制备中间体5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅵ)

e、中间体5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯(Ⅵ)与甲胺在三乙胺及离子液体条件下反应，进一步与富马酸成盐，制备终产品富马酸沃诺拉赞(Ⅰ)

根据本发明，上述反应步骤a，在有机溶剂中回流制备邻氟苯乙烯胺(Ⅲ)，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或丁醇。邻氟苯乙酮(Ⅱ)与醋酸铵摩尔比为1:2～3。

根据本发明，上述反应步骤b所述的有机溶剂选自乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或戊二酸二甲酯。所述的温度范围选自60-140℃，优选温度范围100-120℃。

根据本发明，上述步骤c在碱环境中进行磺酰化反应制备，所述的碱选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钠，优选的碱为三乙胺。

根据本发明，上述步骤d在非极性溶剂中，自由基引发剂条件下反应，所述非极性溶剂选自四氯化碳或二氯乙烷。所述的自由基引发剂选自过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈，优选的自由基引发剂为过氧化二苯甲酰。

根据本发明，上述步骤e所述的离子液体选自溴化1-丁基-3-甲基咪唑、氯化1-丁基-3-甲基咪唑、碘化1-丁基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐或1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。优选的离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。

本发明的制备方法，与现有技术相比，具有如下的有益效果：

1、采用以邻氟苯乙酮(Ⅱ)为原料与醋酸铵反应，生成由苯环、碳碳双键及氮孤对电子构成更稳定的共轭体系的烯胺，再与溴代羰基化合物环化制备吡咯环衍生物，避免有毒试剂液溴及对设备有腐蚀氯化氢气体的使用。

2、在步骤d使用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在非极性溶剂中回流及自由基引发剂条件下反应制备中间体5-(2-氟苯基)-3-溴代甲基-1H-吡咯(Ⅵ)，产物容易控制，收率高，杂质少。

3、步骤e采用离子液体作为催化剂，使甲胺化反应收率达到95％以上。

4、本发明合成步骤较短、操作简单、经济环保、总收率明显提高，适合工业化大生产。