[发明专利]一种甲睾酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种作为原料药的甾族化合物甲睾酮的制备方法。

背景技术

甲睾酮作为雄激素类药物，临床适用于促进男性性器官及副性征的发育并维持其正常功能；女性的机能性子宫出血及迁移性乳腺癌等。该甾族化合物同时也是制备美雄酮、4-氯美雄酮等多种药物的重要中间体，市场应用十分广泛。

现有技术以4-雄烯二酮（4-雄甾烯-3，17-二酮）为原料，分别采用以下两种方法进行制备，具体为：

（1）经17-位氰化、乙二醇保护3-位酮基、去17-位氰基、格氏加成、水解等反应制得甲睾酮，其合成路线如下所示：

文献《甲睾酮的合成》（中国医药工业杂志，2005,36,385-386）采用上述技术方案制备甲睾酮，合成过程中使用到剧毒品氰化钠、昂贵原料碘甲烷、危险品无水乙醚；其工艺路线冗长、生产杂质多、需要通过柱色谱分离纯化、生产成本高，制备工艺不具备竞争优势。

（2）先对4-雄烯二酮的3-位酮基醚化保护，再进行17-位酮基格氏加成、水解反应制得甲睾酮。其合成路线如下所示：

文献《甲睾酮的合成》（化学工程与装备，2009,9,136）采用上述技术方案制备甲睾酮。与第（1）种方案相比，革出了剧毒品氰化钠、分别用四氢呋喃和一氯甲烷替代无水乙醚和碘甲烷，降低了生产成本、操作安全性得到提高、总收率也由77%提升至80%，但该工艺路线的醚化工序中仍存在反应不彻底、生成反应过头副产物、反应中需要使用到价格昂贵的催化剂和原甲酸三乙酯致使成本较高等不足，醚化产物中含有约5%的4-雄烯二酮和约3%的3-位和17位双醚化副产物；另外，由于下步格氏加成反应为忌水、忌醇（醇类溶剂含有活泼氢，-OH上的氢会与格氏试剂）的反应，所有原料均需要严格控制水分和干燥失重。醚化产物稳定性差，在略偏酸性条件和受热即可发生反应而变质。在醚化物制备过程中，蒸馏溶剂、重结晶、干燥等多个操作过程都容易出现坏料事故。

为了保证产品甲睾酮的纯度以及降低生产成本，生产过程中需要对醚化产物进行精制处理、需要对双醚化副产物进行酸化回收处理得到4-雄烯二酮。

甲睾酮的合成工艺中由于醚化反应不易控制，致使中间体醚化产物纯度不高。在生产过程中需要对该中间体进行精制处理，以及为了降低生产成本需要对精制母液中的双醚化副产物进行酸化处理才能被用于制备目标产物甲睾酮。

发明内容

本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种甲睾酮的制备方法，本发明具有反应选择性高、制备工艺的操作安全性高、生产成本低、收率高、适合工业规模化生产的特点。本发明的合成路线如下所示：

本发明的方法具体包括以下步骤：

（1）3-位酮基保护

将4-雄烯二酮投入预先制备好的混合溶液中进行醚化反应，反应完毕，将醚化反应液加入到碳酸盐的水溶液中，加毕继续搅拌，抽滤，水洗得到醚化物湿料；

（2）17-位酮基格氏加成

将保护试剂加入甲苯中搅拌，投入上步反应湿料脱水，然后与格氏试剂进行格氏加成反应；

（3）3-位酮基去保护和17β-位水解

格氏加成反应结束，将用水稀释的无机酸滴加入格氏加成反应液中，加毕继续水解保温反应，反应结束，去除溶剂，抽滤、水洗、干燥、精制得到甲睾酮。

反应步骤（1）中混合溶液为由乙酰氯和甲醇制备的溶液，4-雄烯二酮：乙酰氯：甲醇的用量比为1:1～2:10～20（g/g/ml）。

反应步骤（1）所述的混合溶液由下法制得：将甲醇降温至0℃，搅拌下控温至0～5℃滴加乙酰氯，滴加完毕继续于0～5℃搅拌后得到所需混合溶液。

反应步骤（1）所述的醚化反应温度为0～5℃。

反应步骤（1）所述的碳酸盐为碳酸钠或酸钾。

反应步骤（2）中的保护试剂为三乙胺或吡啶。

反应步骤（3）中的无机酸为盐酸或硫酸。

本发明的有益效果是：

1.本发明醚化反应使用的原料价格低廉、反应选择性高，减少了醚化物精制工序和双醚化副产物回收处理工序；

2.本发明在格氏加成反应前采取加入保护试剂回流脱水方式，有效保证了格氏加成反应的忌水反应条件和制备工艺的操作安全性，避免了坏料事故的发生；

3.本发明具有反应选择性高、制备工艺的操作安全性高、生产成本低、收率高、适合工业规模化生产的特点。