[发明专利]一种薄荷脑-樟脑低共熔物纳米乳原位凝胶制剂

说明书

本发明涉及一种以薄荷脑‑樟脑低共熔物作为油相的鼻用纳米乳原位凝胶及其制备方法。该制剂由油相、乳化剂、助乳化剂、凝胶剂、增稠剂、水等制成，其在体外为流动性良好的低黏度液体，在生理条件下（鼻腔中）与鼻液混合后迅速转变为凝胶状态。本发明能显著延长药物在鼻腔局部的滞留时间，促进药物透鼻黏膜吸收、提高生物利用度；本制剂对鼻黏膜无明显刺激性及毒副作用，质量稳定可控，有利于提高疗效、改善患者用药顺应性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体地，本发明涉及一种薄荷脑-樟脑低共熔物的鼻用纳米乳原位凝胶及其制备方法。

背景技术

复方薄荷脑滴鼻液是治疗干燥性和萎缩性鼻炎的一种常用制剂，主要活性成分为等质量的薄荷脑和樟脑，溶剂为液状石蜡。薄荷脑选择性地作用于黏膜的冷感受器产生冷感，由于感受器的发射作用，使血管收缩，浮肿减轻，从而使炎症的不适感得到缓解。樟脑也有类似薄荷脑刺激冷感受器的作用，同时，还具有镇痛、止痒的作用。

现有技术中已经有将薄荷脑和樟脑制成低共熔物的记载，但是其仅将薄荷脑和樟脑制成低共熔物作为辅料使用，通常作为局部用药的载体。由于薄荷脑和樟脑形成低共熔物后微观结构等性质的改变，薄荷脑和樟脑形成低共熔物是否还具有薄荷脑和/或樟脑的活性作用是不可预料的，因此，本领域中尚没有现有技术将作为活性成分使用的薄荷脑和樟脑制成低共熔物，相反，本领域为了制剂的稳定性和制剂过程的可控性，在制剂过程中均倾向于避免薄荷脑和樟脑形成低共熔物。

纳米乳又称微乳液，是由水、油、表面活性剂等形成的，粒径为纳米级的热力学稳定、各向同性，透明或半透明的均相分散体系。但是，纳米乳由于微粒为纳米级，对组成的辅料和活性成分的性质稳定性要求较高。而薄荷脑和樟脑低共熔物的性质也未被本领域的现有技术全部揭示，特别是其稳定性，更特别是在纳米乳中的稳定性尚未被本领域技术人员所了解，因此，本领域技术人员难以预料也不会将薄荷脑和樟脑低共熔物作为纳米乳的油相。

原位凝胶，又称在体凝胶，是指高分子材料以溶液或半固体状态给药后，在给药部位对外界刺激（用药部位的温度、pH 值、离子种类和浓度、光照度等变化）产生响应，发生分散状态或构象的可逆转化，形成的半固体或固体制剂。目前已广泛应用于眼黏膜、鼻黏膜、口腔黏膜、直肠黏膜和注射给药部位等。但将纳米乳制成原位凝胶在本领域尚不多见，特别是在制备凝胶的过程中，凝胶组分极有可能与活性成分或辅料产生各种相互作用，从而影响活性成分或制剂的稳定性，因此，本领域将纳米乳制备为原位凝胶的情况较少，更没有基于薄荷脑和樟脑低共熔物作为的油相纳米乳来制备原位凝胶。

此外，复方薄荷脑滴鼻液虽然对干燥性和萎缩性鼻炎有良好的治疗效果，但原方工艺落后，目前给药方式仍以滴鼻液形式直接鼻腔给药，主要存在以下不足：1）原制剂中存在大量液体石蜡（98%），影响了薄荷脑和樟脑的透黏膜吸收；2）原制剂中大量液体石蜡在测定过程中使药物峰型发生偏移和改变，较大程度干扰了药物的含量测定。3）原制剂为流动性强的液体，在鼻腔中滞留时间短，导致生物利用度低和使用频繁造成的患者顺应性差的缺点，一定程度上限制了该处方的发展；4）原制剂中樟脑和薄荷脑易挥发，具有不稳定特性。因此，利用处方中薄荷脑和樟脑的低共熔特性，将二者的低共熔物制备成纳米乳，并进一步结合原位凝胶性质用作滴鼻剂，在保持了原制剂的处方药量的同时，兼具纳米乳粒径小，易于透黏膜吸收和凝胶制剂在鼻腔滞留时间长的特点，不仅能克服原制剂贮存不稳定和含量测定不准确的缺点，并能显著延长药物在鼻腔局部的滞留时间和鼻黏膜透过性能，从而有利于改善生物利用度、提高疗效、方便患者。

发明内容

本发明目的在于将薄荷脑-樟脑低共熔物作为油相制备成纳米乳，并结合原位凝胶制剂，提供一种治疗干燥性和萎缩性鼻炎的纳米乳原位凝胶制剂，以期促进药物透黏膜吸收，并延长药物在鼻腔中的滞留时间，从而减少给药次数，提高疗效和病人顺应性。