[发明专利]一种凡德他尼化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种凡德他尼化合物的合成方法。

背景技术

凡德他尼(Vandetanib)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物，被称“二代易瑞沙”，不仅作用于肿瘤细胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可抑制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。凡德他尼是第一个批准的髓样甲状腺癌(medullarythyroidcancer)治疗药物，适用于治疗不能切除、局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。其化学名称为：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，化学结构式如下：

目前该化合物的合成方法如下：

阿斯利康美国专利US7173038公布了如下几种方法：

方法一：

方法二：

其中式A结构化合物合成方法如下：

专利WO97/32856、WO97/22596、WO98/13354、WO98/10987和WO01/32651、分别报道了以香草酸甲酯、或3，4-二羟基苯甲酸酯或3，4-二羟基苯甲醛等为原料，通过羟基的保护以及硝化、胺化、成环等常规步骤制得喹唑酮衍生物，该衍生物经氯化后，与4-溴-2-氟苯胺反应发生4-位取代反应，再通过7-位侧链转换制得凡德他尼。

专利WO2007/036713、WO2004/071397、WO2010/028254等报道的合成路线是以喹唑酮衍生物为原料，先将喹唑啉环上的的氮原子保护(PG₃)，然后脱除7-位羟基保护基(PG₁)，与侧链反应生成中间体6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。该中间体氯化后，再与4-溴-2-氟苯胺反应，得到凡德他尼。

目前凡德他尼的合成方法尽管很多，但存在合成路线过于繁琐或生产成本高的问题。且喹唑啉母核的缩合是通过其氯代物来实现的，由于氯代反应必须涉及三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂，对环境有害。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、降低生产成本、减少环境污染和提高收率的新的凡德他尼的合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种凡德他尼化合物的新合成方法，以解决现有技术中合成路线过于繁琐、生产成本高、对环境有害等问题。

本发明的技术方案如下：

一种凡德他尼化合物的新合成方法，该合成方法工艺相对简单、原料易得、操作可控，收率及纯度较高，且对环境友好，适合工业化生产。

合成路线如下：

具体地，该合成方法包括如下步骤：

步骤1)：向反应瓶中加入化合物Ⅰ、碳酸钾、DMF控温反应，待温度稳定，加入化合物Ⅱ反应，反应完毕，经后处理得化合物Ⅲ；

步骤2)：化合物Ⅲ溶解在醋酸中，搅拌，向反应瓶中缓慢加入HNO₃和H₂SO₄的混合物，升温并控制温度反应，反应完毕，经后处理得化合物Ⅳ；

步骤3)：将化合物Ⅳ、10％钯碳、乙酸乙酯加入加氢反应釜中，氮气置换，通入氢气，控制温度反应，反应完毕，经后处理得化合物Ⅴ；

步骤4)：将化合物Ⅴ、异丙醇、化合物Ⅵ、无水三氯化铝加入反应瓶中，充氮保护，升温并控制温度进行反应，反应完毕，经后处理得化合物Ⅶ；

步骤5)：将化合物Ⅶ、甲酸加入反应瓶中，升温至回流，反应结束，经后处理得化合物Ⅷ；

步骤6)：将化合物Ⅷ、三氟乙酸、二氯甲烷加入反应瓶中，反应结束，经后处理得化合物Ⅸ；

步骤7)：将化合物Ⅸ、甲醛、甲酸加入反应瓶中，加热，控制温度反应，反应结束经后处理得凡德他尼；

优选地，该合成方法步骤如下：

步骤1)：向反应瓶中加入化合物Ⅰ、碳酸钾、DMF控温反应，待温度稳定，加入化合物Ⅱ，升温，控制温度反应，反应结束将反应液加入20倍水中，析出固体，抽滤干燥得3；

步骤2)：化合物Ⅲ溶解在醋酸中，搅拌，向反应瓶中缓慢加入HNO₃和H₂SO₄的混合物，升温并控制温度反应，反应完毕，冷却至室温，加入10倍水中，冷却后，加入20％氢氧化钠水溶液调pH至中性，搅拌3-5小时，抽滤干燥得化合物Ⅳ；