[发明专利]一种蝶啶衍生物及含其药物组合物

说明书

根据本申请的一个方面，提供一种蝶啶衍生物及其药学上可接受的盐，该蝶啶衍生物、其药学上可接受的盐对肿瘤细胞的生成和繁殖具有明显抑制作用，可用在治疗癌症和肿瘤的药物中。

技术领域

本申请涉及一种蝶啶衍生物及含其的药物组合物，属于医药领域。

背景技术

表皮生长因子(Epidermal Growth Factor，简写为EGF)与表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，简写为EGFR)结合可以激活酪氨酸激酶的活性，并因此激活导致细胞增殖的反应。EGFR的国度表达和活性增强可以最终导致不可控的细胞分裂。表皮生长因子受体酪氨酸激酶(简写为EGFR-TK)是最早发现的蛋白酪氨酸激酶，广泛地分布于人体各组织的细胞膜上，其在大多数肿瘤(如：膀胱癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌等)中过表达，EGFR的胞内区有三磷酸腺苷(简写为ATP)的结合位点，EGFR抑制剂可以竞争性的与ATP结合位点相结合，从而抑制EGFR的磷酸化，阻断下游信号的传导，进而抑制肿瘤细胞的生长、分化和转移。以EGFR受体为靶点进行靶向治疗肿瘤是当今癌症治疗中研究十分活跃的领域之一。在临床研究中也已经取得了显著的疗效。其中以蝶啶为母核的小分子化合物研究最为突出。

基于EGFR受体和以蝶啶为母核的小分子抗肿瘤药物如：吉非替尼(易瑞沙)、厄罗替尼和拉帕替尼已相继被FDA批准用于临床。我国王印祥博士和丁列明博士研发的基于厄罗替尼的EGFR受体抑制剂埃克替尼(凯美纳)，三期临床研究表明其疗效和厄罗替尼相当，安全性更好，给药剂量和方案更适合中国人，已于2011年6月被中国食品药品监督管理局批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗。

本申请基于厄罗替尼和埃克替尼，将苯并三氮唑(或取代苯并三氮唑)杂环引入蝶啶母核，合成了一系列含苯并三氮唑(或取代苯并三氮唑)杂环的蝶啶化合物，体外抑制表皮生长因子蛋白酪氨酸激酶(EGFR-TK)活性表明该类化合物具有较强的抑EGFR-TK活性，可作为抗肿瘤药物或者先导化合物。

发明内容

根据本申请的一个方面，提供一种蝶啶衍生物，该蝶啶衍生物、其药学上可接受的盐对肿瘤细胞的生成和繁殖具有明显抑制作用，可在治疗癌症和肿瘤的药物中。

所述蝶啶衍生物，其特征在于，具有式I所示的化学结构式：

其中，R₁选自氢、碳原子数为1～13的烃基、碳原子数为1～7的卤代烃基、x，y分别独立地选自1、2、3、4、5或6；R₆选自氢或碳原子数为1～7的烃基；R₇，R₈独立地选自甲基或乙基；

R₂选自氢、碳原子数1～10的烷氧基；

R₃选自含有碳碳三键和/或碳氮三键的基团；

R₄，R₅独立地选自氢、卤素、甲基、甲氧基或三卤甲基。

所述烃基为任意烃类化合物分子上失去一个氢原子形成的基团，所述烃类化合物包括烷烃、烯烃、炔烃、芳烃；所述烷烃、烯烃、炔烃包括直链烃，也包括支链烃。

优选地，式I中R₁选自碳原子数为1～13的烃基。

优选地，式I中R₂选自氢或碳原子数为1～7的烷基。

优选地，式I中R₃选自氰基、乙炔基或丙炔基。

优选地，式I中R₄，R₅独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基。