[发明专利]一种新化合物及其用于合成碘帕醇杂质D、杂质F、杂质G和杂质J的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种新化合物及其用于合成碘帕醇杂质D、杂质F、杂质G和杂质J的方法。

背景技术

碘帕醇是目前应用最为广泛的非离子型X射线照相造影剂之一，其杂质D、杂质F、杂质G、杂质J在欧洲药典及美国药典中均要求控制在0.1％以内，其各自结构分别如下：

在合成碘帕醇过程中，式(Ⅱ)化合物该结构中存在1位和3位两个酰氯基团，因此，在后续的反应过程中，1位和3位酰氯会因为接入不同结构而产生副产物，这些副产物经过后续的脱除乙酰基形成了相应的杂质D、F、G和J。这几种杂质在合成过程中难以控制，且在后续纯化过程中难以完全除去，因此会残留到碘帕醇产品中影响产品质量。经过文献检索，尚未见到有关合成碘帕醇相关杂质D、F、G、J的报道，因此，提供一种碘帕醇杂质D、F、G、J的合成方法对杂质标准品的制备以及碘帕醇产品的质量控制具有重要意义。

发明内容

本发明目的是提供了一种新化合物，该新化合物可作为合成碘帕醇杂质D、杂质F、杂质G和杂质J的起始原料，得到的对应杂质可为碘帕醇的质量控制提供合格的对照品。

本发明的一个目的是得到一个新化合物式(Ⅳ)，其结构式为：

本发明的另一目的是提供制备新化合物式(Ⅳ)的合成方法，采取的技术方案为：

式(Ⅳ)化合物的合成方法，以5-氨基-1,3-二苯甲酰氯式(Ⅰ)和2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯式(Ⅸ)为原料制备得到式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)化合物再与N-羟基琥珀酰亚胺式(Ⅹ)反应形成酯式(Ⅲ)化合物后，然后与式(Ⅺ)化合物进行单取代亲核反应反应得到式(Ⅳ)化合物；

合成路线为：

更具体的，式(Ⅳ)化合物的合成方法，包括如下步骤：

(1)合成式(Ⅱ)化合物

将5-氨基-间苯二甲酰氯式(Ⅰ)与无水N,N-二甲基乙酰胺置于反应瓶中搅拌混合均匀，冰浴降温至0～5℃，缓慢滴加2S-2-乙酰氧基丙酰氯式(IX)，滴完后保持溶液温度为10～20℃进行反应，反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯，依次用水洗、饱和食盐水洗，分出有机相，减压浓缩得式(Ⅱ)化合物；

(2)合成式(Ⅲ)化合物

将步骤(1)得到的式(Ⅱ)化合物与四氢呋喃置于反应瓶中室温搅拌溶解，依次加入三乙胺或二异丙基乙胺和N-羟基琥珀酰亚胺式(X)，保持反应液温度为25～30℃进行反应，过滤，将滤液减压浓缩至干，加入纯水，搅拌20～30分钟，过滤、干燥得式(Ⅲ)化合物；

(3)合成式(Ⅳ)化合物

将步骤(2)所得式(Ⅲ)化合物与N,N-二甲基乙酰胺以及二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯置于反应瓶中混合均匀，室温搅拌，加入三乙胺或二异丙基乙胺，将丝氨醇式(XI)的N,N-二甲基乙酰胺溶液滴加至反应液中，于10～35℃恒温进行反应，反应结束后，有机相依次用水洗、饱和食盐水洗，分出有机相，得(IV)化合物。

作为优选，所述步骤(1)中的5-氨基-1,3-二苯甲酰氯式(Ⅰ)与无水N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：1.5～2.5mL；作为优选，所述5-氨基-间苯二甲酰氯式(I)与2S-2-乙酰氧基丙酰氯式(IX)的摩尔比为1.0：1.8～2.2；所述二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯与N,N-二甲基乙酰胺的体积比为1：2～3。

作为优选，所述步骤(2)中的式(Ⅱ)化合物与四氢呋喃的质量体积比为1.0g:8～10mL；所述式(Ⅱ)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺与N-羟基琥珀酰亚胺式(X)的摩尔比为1：2.2～2.5：2.1～2.4。

作为优选，所述步骤(3)中式(Ⅲ)化合物与N,N-二甲基乙酰胺以及二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯的质量体积比为1g：0.6～0.8mL：3.0～4.0mL；所述丝氨醇式(Ⅺ)的N,N-二甲基乙酰胺溶液中丝氨醇式(Ⅺ)与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：18～22mL；所述式(Ⅲ)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺与丝氨醇式(Ⅺ)的摩尔比为1：1～1.5：1.0～1.2。

本发明的另一发明目的在于式(Ⅳ)化合物在合成碘帕醇杂质D、杂质F、杂质G和杂质J中的应用。

本发明以5-氨基-1,3-二苯甲酰氯为起始原料合成了关键中间体式(Ⅳ)化合物，通过该中间体与不同原料发生胺解或水解反应制备了碘帕醇杂质D、杂质F、杂质G和杂质J。

本发明的另一目的是提供碘帕醇杂质D的合成方法，包括如下步骤：

(1)合成式(Ⅷ)化合物