[发明专利]一种化合物及其在制备利奥西呱中的应用在审

专利信息
申请号: 201510795116.3 申请日: 2015-11-18
公开(公告)号: CN105367567A 公开(公告)日: 2016-03-02
发明(设计)人: 黄悦;张涛 申请(专利权)人: 浙江京新药业股份有限公司;上海京新生物医药有限公司
主分类号: C07D471/04 分类号: C07D471/04
代理公司: 上海申浩律师事务所 31280 代理人: 贾师英
地址: 312500 浙江省绍兴*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 一种 化合物 及其 制备 利奥西呱 中的 应用
【权利要求书】:

1.式II所示的化合物,其为5-甲氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺:

2.一种制备如权利要求1所述化合物的方法,包括如下步骤:

使式III所示的化合物与甲胺进行亲核取代反应,制得化合物II:

其中LG选自卤素或者磺酸基RSO3-,所述卤素选自氟、氯、溴、碘,所述R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基、苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2,5-二氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴甲基苯基、3-氰基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、5,6,7,8-四氢-2-萘基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三甲基苯基。

3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,化合物III为

5-溴-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺;

5-碘-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺;或者

5-甲磺酸基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺。

4.根据权利要求2或3所述的方法,其特征在于,所述亲核取代反应的反应温度为20-120℃。

5.如权利要求2所述的方法,其特征在于,化合物III是由包括如下步骤的方法制备的:

在有机溶剂中,将式IV所示的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒与式V所示的LG取代的丙二腈在碱促进剂作用下进行环合反应,制得化合物II,其中LG选自卤素或者磺酸基RSO3-,所述卤素选自氟、氯、溴、碘,所述R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基、苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2,5-二氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴甲基苯基、3-氰基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、5,6,7,8-四氢-2-萘基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三甲基苯基,合成途径如下所示:

其中,所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、二甲苯、二甲基乙酰胺(DMAC)、丙酮(AC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰胺(HMPA)、四甲基尿素(TMU)、磷酸三乙酯(TEP)、磷酸三甲酯(TMP)、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、以及它们两种以上的混合物;所述的碱促进剂为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、以及它们两种以上的混合物。

6.一种制备利奥西呱的方法,包括如下步骤:

使权利要求1所述的化合物II与氯甲酸甲酯反应,制得式I所示的利奥西呱,合成途径如下所示:

7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,合成反应温度范围为20-100℃。

8.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,合成反应在碱存在下进行,所述的碱为有机碱或者无机碱,其中无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化钠中的一种或者两种以上混合物,所述的有机碱为三乙胺、DBU、三丁胺、吡啶中的一种或者两种以上混合物。

9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,碱用量与化合物II的摩尔比为1-5:1。

10.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,氯甲酸甲酯与化合物II的摩尔比为1-5:1。

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