[发明专利]一种制备利奥西呱的方法

权利要求书

1.一种制备利奥西呱的方法，包括如下步骤：

步骤1，制备结构式V所示的中间体，其中取代基R为氢或甲氧基；

步骤2，制备结构式III所示化合物，其中R的意义与步骤(1)中限定的相同：将步骤(1)中制备的中间体V与结构式IV所示化合物进行环合反应，得到苄基保护的嘧啶环中间体III；

步骤3，制备结构式II所示化合物：将步骤(2)得到的嘧啶环中间体III进行还原反应，脱苄基保护，得到中间体II；

步骤4，制备结构式I所示的利奥西呱：通过使步骤(3)得到的中间体II进行氨基甲酸酯化反应，得到利奥西呱，

其中步骤2-4如下所示：

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(1)中中间体V的制备方法选自下述合成途径：

将取代的丙二腈VII与甲胺进行亲核取代反应制得中间体2-甲氨基丙二腈VI，再对中间体VI进行苄基保护，得到中间体V；

将取代的丙二腈VII直接与化合物进行反应，制得中间体V；或者

使取代的丙二腈VII进行亲核取代反应，制得中间体VII-1，再将中间体VII-1与卤代甲烷进行甲基化反应，得到中间体V，

其中取代的丙二腈VII中取代基为离去基团LG，选自卤素或者磺酸基R¹SO₃-，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，所述R¹选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基、苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2,5-二氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴甲基苯基、3-氰基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、5,6,7,8-四氢-2-萘基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三甲基苯基，

三种合成途径如下所示：

3.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(4)中利奥西呱的制备方法选自下述合成途径：

中间体II与氯甲酸甲酯在有机碱或者无机碱存在下进行氨基甲酸酯反应，得到利奥西呱，所述的有机碱为三乙胺、DBU、三丁胺、吡啶中的一种或者两种以上混合物，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化钠中的一种或者两种以上混合物；

中间体II与碳酸二甲酯进行氨基甲酸酯反应，得到利奥西呱；或者

中间体II与卤代甲烷在缚酸剂以及二氧化碳存在下进行氨基甲酸酯反应，得到利奥西呱I，所述的卤代甲烷选自氯代甲烷、溴代甲烷、碘代甲烷，所述的缚酸剂选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、DBU中的一种或者两种以上混合物。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述取代的丙二腈是溴代丙二腈。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，中间体V和中间体III的结构式中的R为氢。

6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤(2)中结构式IV所示化合物与中间体V的环合反应是在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、四甲基尿素、磷酸三乙酯、磷酸三甲酯、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、以及它们两种以上的混合物。

7.根据权利要求6的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、以及它们两种以上的混合物。

8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述环合反应的反应温度为20-100℃。

9.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的还原反应采用钯碳加氢的方式进行。

10.根据权利要求8的方法，其特征在于，步骤(3)中脱苄基保护，钯碳加氢反应的压力为0.1MPa-10MPa。