[发明专利]噻唑酰胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物，具体为噻唑酰胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

含有噻唑杂环的化合物具有多种生物活性，有文献报道以噻唑为母环进行结构修饰改造的化合物具有抗肿瘤活性、抑制类二十烷酸代谢、抗克氏锥虫等作用。2-氨基噻唑(HeathEI,BibleK,etal.Investnewdrugs,2008,26:59-65)类化合物具有很好的抗肿瘤活性，目前正在进行对顽固性实体瘤的Ⅰ期临床研究。现有合成路线大多操作繁琐不利于工业扩大生产的需要，而且多数报道的噻唑酰胺类化合物抗肿瘤活性并不是非常理想。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的提供一种抗肿瘤活性较好的噻唑酰胺类化合物。

具体的技术方案为：

噻唑酰胺类化合物为式Ⅰ

式中R为苯基、苄基、对甲基苄基、苯乙基、呋喃甲基、噻吩甲基、芳杂环；R＇在噻唑环4位或5位，为甲基、苯基、溴、并环己基、并环戊基；n＝1、2。

该噻唑酰胺类化合物的制备方法，包括以下几步骤：

(1)制备4位或5位不同取代的2-氨基噻唑，再与氯乙酰氯或氯丙酰氯发生亲核取代得2-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)乙酰胺或3-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)丙酰胺；

(2)2-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)乙酰胺、3-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)丙酰胺与脂肪胺或芳香胺反应得2-胺基取代乙酰氨基噻唑酰胺类化合物及3-胺基取代丙酰氨基噻唑衍生物；最后经柱层析精制。

其中，步骤(1)中4位或5位不同取代的2-氨基噻唑与氯乙酰氯或氯丙酰氯反应时所用的缚酸剂，和步骤(2)中2-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)乙酰胺、3-氯-N-(4-取代或5-取代-2-噻唑)丙酰胺与脂肪胺或芳香胺反应时所用的缚酸剂，都为弱碱性的有机物或无机碱。

缚酸剂具体为为吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或者多种混合物。

步骤(2)中反应所用的溶剂为非质子溶剂。具体为四氢呋喃、甲苯、环己烷。

该噻唑酰胺类化合物，有明显的抗肿瘤活性，对实体瘤细胞具有很好的杀伤作用，应用于医药方面有作为抗肿瘤药物。

本发明提供的噻唑酰胺类化合物及其制备方法和应用，合成路线简便易行而且可以扩大生产，通过对人肺癌细胞H1299和人胶质瘤细胞SHG-44进行体外生长抑制测试，在较低给药浓度下得到较高的生长抑制率。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1制备2-(苯乙基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺

(1)2-氯-N-(5-甲基噻唑-2基)乙酰胺的制备

将2-氨基-5-甲基噻唑(34.2g0.3mol)、二氯甲烷(100ml)、吡啶(23.7g0.3mol)加入500ml三口瓶中，冰浴，将氯乙酰氯(40.6g0.36mol)溶于50ml二氯甲烷中慢慢滴加至反应瓶，2h滴加完毕，继续反应2h，TLC监测反应进度，反应完毕后用水50ml洗涤三次，将二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥后旋蒸溶剂，得白色粉末状产物38.9g，产率68％。

(2)制备2-(苯乙基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺