[发明专利]一种灯银脑通药物组合物及其制备方法、制剂与应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种灯银脑通药物组合物及其制备方法、制剂与应用。

背景技术

缺血性脑血管病是现代社会致死、致残的最主要疾病之一。在中国，因高同型半胱氨酸血症基因为主，成为了缺血性脑血管疾病的高发区。缺血性脑血管病是由于脑部供血障碍引起脑组织相应区域缺血、低氧造成脑组织破坏所出现的一系列生化代谢失常、生理功能丧失、病例形态软化改变等疾病，是一种在脑组织上多层次、多方面损害的疾病。其中脑组织缺血性引起的脑组织梗塞、血管性痴呆、缺血区血流再通导致的脑再灌注损伤是较为常见的脑缺血性疾病。

美国超过180个用于治疗中风的神经保护药物的临床试验全部失败了。tPA溶栓治疗仍是目前唯一被FDA批准用于治疗急性缺血性脑中风的药物。1000个新的候选神经保护药物等待临床试验。脑中风不仅是大脑中枢神经系统疾病，而且也是全身系统性疾病，脑中风后存在许多动态变化和进展的病理生理机制和相互作用机制；脑中风的病理转归包括脑组织损伤和相拮抗的内源性的神经保护或者恢复机制，单个化合物的多靶点或者多个化合物的联合应用是必要的，从而有可能获得最佳疗效，治疗靶点不应仅仅局限于抵抗损伤的因素，而且更应该着眼于内源性的神经保护机制和长期的恢复过程。

神经血管单元（Neurovascularunit，NVU）是美国国立神经病学与卒中研究所（NINDS）提出的一个中风治疗的概念模型，是神经系统的结构和功能单位，由神经元、血脑屏障（BloodBrainBarrier，BBB）、小胶质细胞（microglia）以及维持脑组织完整性的细胞外基质构成，BBB的组分包括星形胶质细胞、血管内皮细胞、周围细胞（pericyte）和基底膜。脑缺血损伤与神经元、小胶质细胞和微血管关系密切。

灯盏花[Erigeronbreviscapus(vant.)Hand.-Mazz.]药材首载于《滇南本草》，目前已收载在《中国药典》2015年版，云南民间常用于治疗跌打损伤、风湿疼痛、牙痛、胃痛、感冒等。二十世纪70年代经临床验证治疗脑血栓形成、脑栓塞、多发性神经炎，慢性蛛网膜炎等脑血管意外所致瘫痪症具有较好疗效。经过长期的临床研究，确定了治疗心脑血管疾病的主要活性成分为灯盏花素（Breviscapine）。1980年云南省药物研究所张人伟和上海医药工业研究院段士道认为，灯盏花素主要含灯盏花甲素（Apigenin-7-O-glucuronside）和灯盏花乙素（Scutellarin，又名野黄芩苷，分子式C₂₁H₁₈O₁₂，分子量：462.37），以灯盏花乙素为主。目前，《中国药典》2015年版规定供口服灯盏花素中灯盏花乙素含量不得低于90.0%（HPLC测定），供注射用的灯盏花素中灯盏花乙素含量不得低于98.0%（HPLC测定）。灯盏花乙素在神经保护方面的机制为能改善能量代谢，清楚自由基，抑制细胞内Ca2+超载、兴奋性氨基酸毒性、炎症反应、调节脑内血管活性物质的产生，抑制神经元凋亡等（颜娟、郑茂东，灯盏花素神经保护作用及其机制研究进展，神经药理学报，2014，4（3）：31-38）。灯盏花乙素在血管内的作用表现在抗凝血作用，特别是通过影响PF3和凝血因子V而实现，并能显著提高纤溶活性（王影、杨祥良、刘宏等，灯盏花素抗凝血作用研究，中药材，26（9）656-658）。

灯盏花乙素结构式

银杏叶（GinkgobilolaL.）药材标准收载在《中国药典》2015年版。银杏内酯B为天然的最强血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂，是从银杏叶中提取的一种二萜内酯。动物实验表明，在脑缺血再灌注0.5、1.0、2.0hr后均可显著减少脑水肿与梗死体积，增加脑血流，改善神经功能评分，其机制可能是通过抑制细胞内钙超载，下调iNOS，细胞间粘附分子（ICAM-1）及间质金属蛋白酶（MMP-9）的表达，保护血脑屏障，通过增强组织中自由基清除能力，抑制脂质过氧化反应，增加Na⁺-K⁺-ATP酶的释放，从而减轻脑损伤，最佳治疗时间窗可持续到缺血4hr以后，有益于临床应用（林红军、方伟蓉、李运曼，缺血脑卒中治疗时间窗的创新药物研究进展，药学与临床研究，2014，22（2）：134-139）。

银杏内酯B结构式